COVID-19-vaksinerespons hos revmatologiske pasienter (COVER)

Det er et presserende behov for å fastslå immunogenisiteten og sikkerheten til COVID-19-vaksiner hos personer som lever med revmatisk sykdom på immunmodulerende terapier. Gitt erfaringen med influensa, pneumokokker, helvetesild og andre vaksinasjoner i revmatisk sykdomspopulasjoner, er det klart at sykdomsmodifiserende terapier (DMARDs) og immunmodulerende terapier som brukes til å behandle immunmedierte inflammatoriske sykdommer har kapasitet til å stumpe immunresponser på vaksinasjoner. En rekke for det meste små studier har undersøkt optimal håndtering av DMARDs med hensyn til tidspunktet for vaksinasjon for å maksimere immunogenisiteten til forskjellige vaksiner, med immunogenisitet som en lab-basert proxy for klinisk effektivitet. Ettersom ulike utviklingsprogrammer nærmer seg ferdigstillelse med hensyn til en vaksine mot SARS-CoV-2-virus, vil det være avgjørende å forstå hvordan man best kan vaksinere immunsupprimerte pasienter, og spesielt å optimalisere vaksineresponsen som følge av en supplerende (booster) dose i de pasienter som bruker immunmodulerende biologiske og målrettede småmolekylbehandlinger. I samarbeid med American College of Rheumatologys (ACR) arbeidsgruppe fokusert på å utvikle veiledning for COVID-19-vaksinering, vil den foreslåtte virkelige studien adressere store kunnskapshull som eksisterer med SARS-CoV-2-vaksinasjonen hos pasienter med revmatisk sykdom som ikke har blitt inkludert i vaksinestudier. For øyeblikket anbefaler ACR-arbeidsgruppen for COVID-19-vaksinasjonsveiledning at pasienter midlertidig (1-2 uker) stopper en av medisinene sine for deres autoimmune inflammatoriske sykdom. Det er imidlertid ikke kjent om stopp av medisiner kan øke risikoen for bluss i deres autoimmune tilstand. Hvis disse oppstår, forventes de å oppstå innen 2-4 uker etter behandlingsavbrudd.

Omtrent 1000 pasienter vil bli studert for å ta opp disse spørsmålene om vaksineresponsen etter supplerende (booster) dosering assosiert med bruk av upadacitinib, baricitinib, abatacept, canakinumab, secukinumab, ixekizumab, tofacitinib, TNFi, guselkumab (betinget av ressurstilgjengelighet), ustekinumab (betinget av ressurstilgjengelighet). Deltakerne vil bli randomisert til å holde disse behandlingene i to uker, eller fortsette behandlingen uten avbrudd.

Studiemål og hypoteser

Å gjennomføre en stor, randomisert kontrollert studie for å evaluere SARS-CoV-2-vaksinetilleggsdoserespons i en stor populasjon av pasienter med autoimmune tilstander, designet for å møte tre spesifikke mål og mål:

1. Spesifikt mål 1: Evaluere immunogenisiteten til SARS-CoV-2-vaksinasjon hos pasienter med autoimmune tilstander, randomisere pasienter til å avbryte kort (dvs. holde i 2 uker) versus fortsette ulike immunmodulerende terapier på det tidspunktet de mottar en supplerende (dvs. booster) ) mRNA-vaksinedose.

   • Primært utfall: kvantitativ måling av immunoglobulin G (IgG) mot SARS-CoV-2 ved bruk av elektrokjemiluminescerende (ECL) teknologi mot reseptorbindende domene (RBD) til spikeprotein.
   • Primærhypotese (H1a): Gjennomsnittlig titer av anti-RBD IgG-antistoffer spesifikke for SARS-CoV-2 målt etter en tredje (booster) vaksinedose vil være høyere hos pasienter som er randomisert til midlertidig å holde (f.eks. 2 uker) sammenlignet med de som fortsetter immunmodulerende terapier.

   • Utforskende utfall (med de randomiserte pasientene som den primære analysepopulasjonen, og alle pasientene som en tilleggsanalysepopulasjon):

     • Mål for cellemediert immunitet og nøytraliserende analyse eller andre analyser som skal spesifiseres i fremtiden (E1a).
     • Levende-viral nøytraliseringskapasitet etter vaksinasjon (E1b).
     • Sammenligning av gjennomsnittlig titer av anti-RBD IgG-antistoffer spesifikke for SARS-CoV-2 målt etter tilleggsdose for hver immunmodulerende terapi som skal studeres sammenlignet med tumornekrosefaktorhemmere.
     • Sammenligning av gjennomsnittlig titer av anti-RBD IgG-antistoffer spesifikke for SARS-CoV-2 målt etter tilleggsdose sammenlignet med den generelle befolkningen.
     • Sammenligning av gjennomsnittlig titer av anti-RBD IgG-antistoffer spesifikke for SARS-CoV-2 målt etter tilleggsdose hos pasienter som samtidig får metotreksat (MTX) sammenlignet med pasienter som ikke får samtidig metotreksat.
     • Sammenligning av gjennomsnittlig titer av anti-RBD IgG-antistoffer spesifikke for SARS-CoV-2 spikeprotein målt ved baseline, ved immunmodulerende medisin mottatt på tidspunktet for den første vaksineserien, og i henhold til om den immunmodulerende medisinen ble holdt eller ikke.

2. Spesifikt mål 2: Evaluere sikkerheten og tolerabiliteten av SARS-CoV-2-vaksinasjon hos pasienter med ulike autoimmune tilstander.

   • Sekundære utfall:

     • Oppblussing og sykdomsforverring av underliggende autoimmun/inflammatorisk sykdom innen 4 uker etter den supplerende vaksinedosen.
     • Vaksinereaktogenisitet innen 1 uke etter den supplerende vaksinedosen.
     • Andre sikkerhetshendelser (f.eks. allergiske reaksjoner, anafylaksi, potensielle immunmedierte bivirkninger).
   • Sekundær hypotese #2 (H2b): frekvensen av sykdomsutbrudd etter den første vaksineserien og en supplerende vaksinedose vil være høyere hos pasienter som holder immunmodulerende behandling sammenlignet med de som ikke gjør det. Sykdomsoppblussing vil bli samlet inn retrospektivt gjennom kliniske målinger og pasientrapporterte utfall for den første vaksineserien, og prospektivt etter mottak av den supplerende vaksinedosen.
   • Undersøkende resultater: Sammenligning av sirkulerende mål på betennelse (f.eks. autoantistoffer, cytokiner, kjemokiner) mellom de som har og de som fortsetter immunmodulerende terapi på tidspunktet for mottak av en tilleggsdose av vaksine [betinget tilgjengelighet av finansiering].

3. Spesifikt mål 3: Bestem den kliniske effektiviteten av SARS-CoV-2-vaksinasjon hos pasienter med forskjellige autoimmune tilstander og undergruppene av pasienter som mottar forskjellige immunmodulerende terapier.

   • Utforskende utfall: klinisk effekt (dvs. klinisk anerkjente COVID-infeksjonshendelser) som fastslås ved aktiv overvåking, samt passiv kobling til administrative helseplankrav og data om elektronisk helsejournal (EPJ).