Reakce na vakcínu COVID-19 u revmatologických pacientů (COVER)

Existuje naléhavá potřeba určit imunogenicitu a bezpečnost vakcín COVID-19 u lidí žijících s revmatickým onemocněním na imunomodulačních terapiích. Vzhledem ke zkušenostem s očkováním proti chřipce, pneumokokům, pásovému oparu a dalším očkováním u populace s revmatickým onemocněním je jasné, že terapie modifikující onemocnění (DMARD) a imunomodulační terapie používané k léčbě imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění mají schopnost otupit imunitní reakce na očkování. Řada většinou malých studií zkoumala optimální management DMARD s ohledem na načasování vakcinace s cílem maximalizovat imunogenicitu různých vakcín, přičemž imunogenicita slouží jako laboratorní proxy pro klinickou účinnost. Vzhledem k tomu, že se blíží dokončení různých vývojových programů s ohledem na vakcínu proti viru SARS-CoV-2, bude nezbytné pochopit, jak nejlépe očkovat imunosuprimované pacienty, a zejména optimalizovat odpověď na vakcínu vyplývající z doplňkové (posilovací) dávky u těchto pacientů. pacientů používajících imunomodulační biologické a cílené terapie s malými molekulami. Ve shodě s pracovní skupinou American College of Rheumatology (ACR) zaměřenou na vývoj pokynů k očkování proti COVID-19 se navrhovaná studie v reálném světě zaměří na velké mezery ve znalostech, které existují v souvislosti s očkováním proti SARS-CoV-2 u pacientů s revmatickým onemocněním, kteří dosud netrpěli. byly zahrnuty do studií vakcín. V současné době pracovní skupina AČR pro pokyny k očkování proti COVID-19 doporučuje pacientům dočasně (1–2 týdny) vysadit některý ze svých léků na jejich autoimunitní zánětlivé onemocnění. Není však známo, zda vysazení léků může zvýšit riziko vzplanutí jejich autoimunitního stavu. Pokud se vyskytnou, očekává se, že k nim dojde během 2-4 týdnů po přerušení léčby.

Přibližně 1 000 pacientů bude studováno, aby se zabývaly těmito otázkami o odpovědi na vakcínu po doplňkovém (posilovacím) dávkování spojeném s použitím upadacitinibu, baricitinibu, abataceptu, kanakinumabu, secukinumabu, ixekizumabu, tofacitinibu, TNFi, guselkumabu (podmíněno dostupností zdrojů) a ustekinumab (podmíněno dostupností zdrojů). Účastníci budou randomizováni tak, aby drželi tyto léčby po dobu dvou týdnů nebo pokračovali v léčbě bez přerušení.

Studijní cíle a hypotézy

Provést rozsáhlou, randomizovanou kontrolovanou studii k vyhodnocení odpovědi na doplňkovou dávku vakcíny SARS-CoV-2 u velké populace pacientů s autoimunitními stavy, navrženou tak, aby splnila tři specifické cíle a záměry:

1. Specifický cíl 1: Vyhodnotit imunogenicitu očkování proti SARS-CoV-2 u pacientů s autoimunitními stavy, randomizovat pacienty tak, aby krátce přerušili (tj. vydrželi po dobu 2 týdnů) nebo pokračovali v různých imunomodulačních terapiích v době, kdy dostávají doplňkovou (tj. posilovací) léčbu. ) dávka vakcíny mRNA.

   • Primární výsledek: kvantitativní měření imunoglobulinu G (IgG) proti SARS-CoV-2 pomocí elektrochemiluminiscenční (ECL) technologie proti doméně vázající receptor (RBD) spike proteinu.
   • Primární hypotéza (H1a): Průměrný titr anti-RBD IgG protilátek specifických pro SARS-CoV-2 naměřený po třetí (posilovací) dávce vakcíny bude vyšší u pacientů randomizovaných k dočasnému držení (např. 2 týdny) oproti těm, kteří pokračují imunomodulační terapie.

   • Výsledky průzkumu (s randomizovanými pacienty jako primární analyzovanou populací a všemi pacienty jako další analyzovanou populací):

     • Opatření buněčně zprostředkované imunity a neutralizační test nebo jiné testy budou specifikovány v budoucnu (E1a).
     • Neutralizační kapacita živého viru po vakcinaci (E1b).
     • Srovnání průměrného titru anti-RBD IgG protilátek specifických pro SARS-CoV-2 měřené po doplňkové dávce pro každou imunomodulační terapii, která má být studována, ve srovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru.
     • Srovnání průměrného titru anti-RBD IgG protilátek specifických pro SARS-CoV-2 měřeného po doplňkové dávce ve srovnání s běžnou populací.
     • Srovnání průměrného titru anti-RBD IgG protilátek specifických pro SARS-CoV-2 měřeného po doplňkové dávce u pacientů užívajících současně methotrexát (MTX) ve srovnání s pacienty, kteří současně nedostávali MTX.
     • Porovnání průměrného titru anti-RBD IgG protilátek specifických pro spike protein SARS-CoV-2 měřeného na začátku, imunomodulační medikací přijatou v době počáteční série vakcín a podle toho, zda byla imunomodulační medikace držena nebo ne.

2. Specifický cíl 2: Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost očkování proti SARS-CoV-2 u pacientů s různými autoimunitními onemocněními.

   • Sekundární výsledky:

     • Vzplanutí a zhoršení onemocnění základního autoimunitního/zánětlivého onemocnění během 4 týdnů po dávce doplňkové vakcíny.
     • Reaktogenita vakcíny do 1 týdne po dávce doplňkové vakcíny.
     • Jiné bezpečnostní události (např. alergické reakce, anafylaxe, potenciální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky).
   • Sekundární hypotéza č. 2 (H2b): četnost vzplanutí onemocnění po úvodní sérii vakcín a doplňkové dávce vakcíny bude vyšší u pacientů, kteří drží imunomodulační léčbu, ve srovnání s těmi, kteří ji neužívají. Vzplanutí onemocnění bude shromážděno retrospektivně prostřednictvím klinických měření a pacientem hlášených výsledků pro počáteční sérii vakcín a prospektivně po obdržení dávky doplňkové vakcíny.
   • Výsledky průzkumu: Srovnání cirkulujících měření zánětu (např. autoprotilátek, cytokinů, chemokinů) mezi těmi, kteří jsou v držení a těmi, kteří pokračují v imunomodulační léčbě v době obdržení doplňkové dávky vakcíny [podmíněno dostupností finančních prostředků].

3. Specifický cíl 3: Stanovit klinickou účinnost očkování proti SARS-CoV-2 u pacientů s různými autoimunitními stavy a u podskupin pacientů, kteří dostávají různé imunomodulační terapie.

   • Výsledky průzkumu: klinická účinnost (tj. klinicky uznané případy infekce COVID) zjištěná aktivním dozorem a také pasivní propojení s tvrzeními administrativního zdravotního plánu a daty elektronických zdravotních záznamů (EHR).