Covid-19 Vaccin Response hos reumatologiska patienter (COVER)

Det finns ett akut behov av att fastställa immunogeniciteten och säkerheten för covid-19-vacciner hos personer som lever med reumatisk sjukdom på immunmodulerande terapier. Med tanke på erfarenheten av influensa, pneumokocker, bältros och andra vaccinationer i reumatiska sjukdomspopulationer, är det tydligt att sjukdomsmodifierande terapier (DMARDs) och de immunmodulerande terapierna som används för att behandla immunmedierade inflammatoriska sjukdomar har förmågan att dämpa immunsvar på vaccinationer. Ett antal mestadels små studier har undersökt den optimala hanteringen av DMARDs med avseende på tidpunkten för vaccination för att maximera immunogeniciteten hos olika vacciner, med immunogenicitet som en labbbaserad proxy för klinisk effektivitet. Eftersom olika utvecklingsprogram nästan är slutförda när det gäller ett vaccin mot SARS-CoV-2-virus kommer det att vara absolut nödvändigt att förstå hur man bäst vaccinerar immunsupprimerade patienter, och i synnerhet för att optimera vaccinsvaret till följd av en kompletterande (booster) dos i de patienter som använder immunmodulerande biologiska och riktade småmolekylära terapier. I samråd med American College of Rheumatologys (ACR) arbetsgrupp fokuserad på att utveckla vägledning för COVID-19-vaccination, kommer den föreslagna verkliga studien att ta itu med stora kunskapsluckor som finns med SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med reumatiska sjukdomar som inte har inkluderats i vaccinstudier. För närvarande rekommenderar ACR-arbetsgruppen för covid-19-vaccinationsvägledning att patienter tillfälligt (1-2 veckor) slutar med en av sina mediciner för sin autoimmuna inflammatoriska sjukdom. Det är dock inte känt om avbrytande av medicinering kan öka risken för blossar i deras autoimmuna tillstånd. Om dessa inträffar förväntas de inträffa inom 2-4 veckor efter behandlingsavbrott.

Cirka 1 000 patienter kommer att studeras för att ta itu med dessa frågor om vaccinsvaret efter tilläggsdosering (booster) i samband med användning av upadacitinib, baricitinib, abatacept, canakinumab, secukinumab, ixekizumab, tofacitinib, TNFi, guselkumab (villkorat av tillgång på resurser), ustekinumab (villkorat av tillgång på resurser). Deltagarna kommer att randomiseras för att hålla dessa behandlingar i två veckor, eller fortsätta sin medicinering utan avbrott.

Studiemål och hypoteser

Att genomföra en stor, randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera SARS-CoV-2-vaccinets tilläggsdosrespons hos en stor population av patienter med autoimmuna tillstånd, utformad för att uppfylla tre specifika mål och syften:

1. Specifikt mål 1: Utvärdera immunogeniciteten av SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med autoimmuna tillstånd, randomisera patienter att kortvarigt avbryta (dvs hålla i 2 veckor) kontra fortsätta olika immunmodulerande terapier vid den tidpunkt då de får en kompletterande (d.v.s. booster) ) mRNA-vaccindos.

   • Primärt resultat: kvantitativ mätning av immunglobulin G (IgG) mot SARS-CoV-2 med hjälp av elektrokemiluminiscent (ECL) teknologi mot receptorbindningsdomänen (RBD) av spikeprotein.
   • Primär hypotes (H1a): Den genomsnittliga titern av anti-RBD IgG-antikroppar specifika mot SARS-CoV-2 mätt efter en tredje (booster) vaccindos kommer att vara högre hos patienter som randomiserats att tillfälligt hålla (t.ex. 2 veckor) jämfört med de som fortsätter immunmodulerande terapier.

   • Undersökande resultat (med de randomiserade patienterna som primär analyspopulation och alla patienter som en ytterligare analyspopulation):

     • Mått på cellförmedlad immunitet och neutraliserande analys eller andra analyser som ska specificeras i framtiden (E1a).
     • Levande-viral neutraliseringskapacitet efter vaccination (E1b).
     • Jämförelse av medeltiter för anti-RBD IgG-antikroppar specifika för SARS-CoV-2 uppmätt efter tilläggsdos för varje immunmodulerande terapi som ska studeras jämfört med tumörnekrosfaktorhämmare.
     • Jämförelse av medeltiter för anti-RBD IgG-antikroppar specifika mot SARS-CoV-2 uppmätt efter tilläggsdos jämfört med den allmänna befolkningen.
     • Jämförelse av medeltiter för anti-RBD IgG-antikroppar specifika mot SARS-CoV-2 uppmätt efter tilläggsdos hos patienter som samtidigt får metotrexat (MTX) jämfört med patienter som inte får samtidigt metotrexat.
     • Jämförelse av medeltiter för anti-RBD IgG-antikroppar specifika mot SARS-CoV-2 spikprotein mätt vid baslinjen, med immunmodulerande medicin som mottagits vid tidpunkten för den initiala vaccinserien, och beroende på om den immunmodulerande medicinen hölls eller inte.

2. Specifikt mål 2: Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med olika autoimmuna tillstånd.

   • Sekundära resultat:

     • Blossning och sjukdomsförsämring av underliggande autoimmun/inflammatorisk sjukdom inom 4 veckor efter den kompletterande vaccindosen.
     • Vaccinets reaktogenicitet inom 1 vecka efter den kompletterande vaccindosen.
     • Andra säkerhetshändelser (t.ex. allergiska reaktioner, anafylaxi, potentiella immunmedierade biverkningar).
   • Sekundär hypotes #2 (H2b): frekvensen av sjukdomsutbrott efter den initiala vaccinserien och en kompletterande vaccindos kommer att vara högre hos patienter som har immunmodulerande behandling jämfört med de som inte gör det. Sjukdomsutbrott kommer att samlas in retrospektivt genom kliniska mätningar och patientrapporterade resultat för den initiala vaccinserien, och prospektivt efter mottagandet av den kompletterande vaccindosen.
   • Explorativa resultat: Jämförelse av cirkulerande mått på inflammation (t.ex. autoantikroppar, cytokiner, kemokiner) mellan de som innehar och de som fortsätter med immunmodulerande terapi vid tidpunkten för mottagandet av en tilläggsdos av vaccin [förutsatt att finansiering är tillgänglig].

3. Specifikt mål 3: Bestämma den kliniska effektiviteten av SARS-CoV-2-vaccination hos patienter med olika autoimmuna tillstånd och undergrupper av patienter som får olika immunmodulerande terapier.

   • Undersökande resultat: klinisk effekt (d.v.s. kliniskt erkända covid-infektionshändelser) som fastställts genom aktiv övervakning, såväl som passiv koppling till administrativa hälsoplansanspråk och data om elektroniska journaler (EPJ).