Risposta al vaccino COVID-19 nei pazienti reumatologici (COVER)

C'è un urgente bisogno di determinare l'immunogenicità e la sicurezza dei vaccini COVID-19 nelle persone che vivono con malattie reumatiche in terapie immunomodulatorie. Data l'esperienza con influenza, pneumococco, fuoco di Sant'Antonio e altre vaccinazioni nelle popolazioni di malattie reumatiche, è chiaro che le terapie modificanti la malattia (DMARD) e le terapie immunomodulatorie utilizzate per trattare le malattie infiammatorie immuno-mediate hanno la capacità di attenuare le risposte immunitarie alle vaccinazioni. Numerosi studi per lo più di piccole dimensioni hanno esaminato la gestione ottimale dei DMARD per quanto riguarda i tempi della vaccinazione al fine di massimizzare l'immunogenicità di vari vaccini, con l'immunogenicità che funge da proxy basato sul laboratorio per l'efficacia clinica. Poiché vari programmi di sviluppo stanno per essere completati per quanto riguarda un vaccino per il virus SARS-CoV-2, sarà imperativo capire come vaccinare al meglio i pazienti immunodepressi e, in particolare, ottimizzare la risposta al vaccino risultante da una dose supplementare (di richiamo) in quelli pazienti che utilizzano immunomodulatori biologici e terapie mirate a piccole molecole. In concerto con la task force dell'American College of Rheumatology (ACR) focalizzata sullo sviluppo di linee guida per la vaccinazione COVID-19, lo studio proposto nel mondo reale affronterà le principali lacune di conoscenza che esistono con la vaccinazione SARS-CoV-2 nei pazienti con malattie reumatiche che non hanno stato incluso negli studi sui vaccini. Attualmente, la task force ACR per la guida alla vaccinazione COVID-19 raccomanda ai pazienti di interrompere temporaneamente (1-2 settimane) uno dei loro farmaci per la loro malattia infiammatoria autoimmune. Tuttavia, non è noto se l'interruzione dei farmaci possa aumentare il rischio di riacutizzazioni nella loro condizione autoimmune. Se questi si verificano, si prevede che si verifichino entro 2-4 settimane dall'interruzione del trattamento.

Saranno studiati circa 1000 pazienti per rispondere a queste domande sulla risposta al vaccino a seguito di un dosaggio supplementare (richiamo) associato all'uso di upadacitinib, baricitinib, abatacept, canakinumab, secukinumab, ixekizumab, tofacitinib, TNFi, guselkumab (a condizione della disponibilità delle risorse) e ustekinumab (a seconda della disponibilità delle risorse). I partecipanti saranno randomizzati per tenere questi trattamenti per due settimane o per continuare il loro trattamento senza interruzione.

Obiettivi e ipotesi dello studio

Condurre un ampio studio controllato randomizzato per valutare la risposta alla dose supplementare del vaccino SARS-CoV-2 in un'ampia popolazione di pazienti con condizioni autoimmuni, progettato per soddisfare tre obiettivi e scopi specifici:

1. Obiettivo specifico 1: valutare l'immunogenicità della vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti con condizioni autoimmuni, randomizzando i pazienti in modo che interrompano brevemente (cioè sospendano per 2 settimane) rispetto a continuare varie terapie immunomodulatorie nel momento in cui ricevono un supplemento (cioè, richiamo) ) dose di vaccino a mRNA.

   • Esito primario: misurazione quantitativa dell'immunoglobulina G (IgG) contro SARS-CoV-2 utilizzando la tecnologia elettrochemiluminescente (ECL) contro il dominio di legame del recettore (RBD) della proteina spike.
   • Ipotesi primaria (H1a): il titolo medio di anticorpi IgG anti-RBD specifici per SARS-CoV-2 misurato dopo una terza dose di vaccino (richiamo) sarà maggiore nei pazienti randomizzati a sospendere temporaneamente (ad es. 2 settimane) rispetto a quelli che continuano terapie immunomodulatorie.

   • Risultati esplorativi (con i pazienti randomizzati come popolazione di analisi primaria e tutti i pazienti come popolazione di analisi aggiuntiva):

     • Misure di immunità cellulo-mediata e test di neutralizzazione o altri test da specificare in futuro (E1a).
     • Capacità di neutralizzazione del virus vivo post-vaccinazione (E1b).
     • Confronto del titolo medio di anticorpi IgG anti-RBD specifici per SARS-CoV-2 dopo la dose supplementare misurata per ciascuna terapia immunomodulatoria da studiare rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale.
     • Confronto del titolo medio di anticorpi IgG anti-RBD specifici per SARS-CoV-2 misurati dopo la dose supplementare rispetto alla popolazione generale.
     • Confronto del titolo medio di anticorpi IgG anti-RBD specifici per SARS-CoV-2 misurati dopo la dose supplementare nei pazienti che ricevono in concomitanza metotrexato (MTX) rispetto ai pazienti che non ricevono in concomitanza MTX.
     • Confronto del titolo medio di anticorpi IgG anti-RBD specifici per la proteina spike SARS-CoV-2 misurati al basale, dal farmaco immunomodulatore ricevuto al momento della serie iniziale del vaccino e in base al fatto che il farmaco immunomodulatore sia stato trattenuto o meno.

2. Obiettivo specifico 2: valutare la sicurezza e la tollerabilità della vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti con diverse condizioni autoimmuni.

   • Risultati secondari:

     • Riacutizzazione e peggioramento della malattia autoimmune/infiammatoria sottostante entro 4 settimane dalla dose di vaccino supplementare.
     • Reattogenicità del vaccino entro 1 settimana dalla dose di vaccino supplementare.
     • Altri eventi di sicurezza (ad es. reazioni allergiche, anafilassi, potenziali eventi avversi immuno-mediati).
   • Ipotesi secondaria n. 2 (H2b): la frequenza della riacutizzazione della malattia dopo la serie iniziale di vaccini e una dose di vaccino supplementare sarà più alta nei pazienti che mantengono la terapia immunomodulante rispetto a quelli che non lo fanno. La riacutizzazione della malattia verrà raccolta retrospettivamente attraverso misurazioni cliniche e risultati riportati dai pazienti per la serie iniziale di vaccini e in modo prospettico dopo aver ricevuto la dose di vaccino supplementare.
   • Risultati esplorativi: confronto delle misure circolanti di infiammazione (ad esempio, autoanticorpi, citochine, chemochine) tra coloro che detengono e coloro che continuano la terapia immunomodulatoria al momento del ricevimento di una dose supplementare di vaccino [condizionato dalla disponibilità di finanziamenti].

3. Obiettivo specifico 3: determinare l'efficacia clinica della vaccinazione SARS-CoV-2 in pazienti con diverse condizioni autoimmuni e i sottogruppi di pazienti che ricevono diverse terapie immunomodulatorie.

   • Esito esplorativo: efficacia clinica (ovvero, eventi di infezione COVID clinicamente riconosciuti) come accertato dalla sorveglianza attiva, nonché collegamento passivo alle richieste di piano sanitario amministrativo e ai dati delle cartelle cliniche elettroniche (EHR).