COVID-19 vakcinaválasz reumatológiai betegeknél (COVER)

Sürgősen meg kell határozni a COVID-19 vakcinák immunogenitását és biztonságosságát a reumás betegségben szenvedő betegek immunmoduláló terápiájában. Tekintettel az influenza, pneumococcus, övsömör és más, reumás megbetegedések populációiban végzett oltásokkal kapcsolatos tapasztalatokra, egyértelmű, hogy a betegséget módosító terápiák (DMARD-ok) és az immunmediált gyulladásos betegségek kezelésére használt immunmoduláló terápiák képesek tompítani a védőoltásokra adott immunválaszt. Számos, többnyire kisméretű tanulmány vizsgálta a DMARD-ok optimális kezelését az oltás időzítése tekintetében a különböző vakcinák immunogenitásának maximalizálása érdekében, az immunogenitás pedig a klinikai hatékonyság laboratóriumi próbájaként szolgál. Mivel a SARS-CoV-2 vírus elleni vakcinával kapcsolatos különféle fejlesztési programok a végéhez közelednek, elengedhetetlen lesz megérteni, hogyan lehet a legjobban beoltani az immunszupprimált betegeket, és különösen optimalizálni kell a kiegészítő ( emlékeztető ) dózisból eredő vakcinaválaszt ezekben a betegekben. immunmoduláló biológiai és célzott kismolekulájú terápiákat alkalmazó betegek. Az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) munkacsoportjával összhangban, amely a COVID-19 elleni oltási útmutató kidolgozására összpontosít, a javasolt valós tanulmány foglalkozni fog a SARS-CoV-2 vakcinációval kapcsolatos főbb tudásbeli hiányosságokkal olyan reumás betegeknél, akik nem részesültek oltásban. bekerült az oltási vizsgálatokba. A COVID-19 oltási útmutatóval foglalkozó ACR munkacsoport jelenleg azt javasolja a betegeknek, hogy átmenetileg (1-2 hét) hagyják abba valamelyik gyógyszer szedését autoimmun gyulladásos betegségük miatt. Nem ismert azonban, hogy a gyógyszerek abbahagyása növelheti-e az autoimmun állapotuk fellángolásának kockázatát. Ha ezek előfordulnak, akkor várhatóan a kezelés megszakítását követő 2-4 héten belül jelentkeznek.

Körülbelül 1000 beteget vizsgálnak meg az upadacitinib, a baricitinib, az abatacept, a kanakinumab, a szekukinumab, az ixekizumab, a tofacitinib, a TNFi, a guselkumab (feltételes elérhetőség) és a guselkumab (feltételes rendelkezésre állása) alkalmazásával összefüggő kiegészítő ( emlékeztető ) vakcinaválaszra vonatkozó kérdések megválaszolása érdekében usztekinumab (az erőforrások elérhetőségétől függő). A résztvevőket véletlenszerűen kiválasztják, hogy két hétig tartsák ezeket a kezeléseket, vagy megszakítás nélkül folytassák a gyógyszeres kezelést.

Tanulmányi célkitűzések és hipotézisek

Egy nagy, randomizált, kontrollált vizsgálat elvégzése a SARS-CoV-2 vakcina kiegészítő dózisválaszának értékelésére autoimmun betegségekben szenvedő betegek nagy populációjában, amelyet úgy terveztek, hogy megfeleljen három konkrét célkitűzésnek:

1. 1. specifikus cél: Értékelje a SARS-CoV-2 oltás immunogenitását autoimmun betegségben szenvedő betegeknél, randomizálva a betegeket, hogy rövid időre megszakítsák (azaz 2 hétig tartsák) a különféle immunmoduláló terápiák folytatásával szemben, amikor kiegészítő (azaz emlékeztető oltást) kapnak. ) mRNS vakcina adagja.

   • Elsődleges eredmény: a SARS-CoV-2 elleni immunglobulin G (IgG) kvantitatív mérése elektrokemilumineszcens (ECL) technológiával a tüskeprotein receptorkötő doménje (RBD) ellen.
   • Elsődleges hipotézis (H1a): A SARS-CoV-2-re specifikus anti-RBD IgG antitestek átlagos titere a harmadik ( emlékeztető ) vakcina adag után mérve magasabb lesz az átmenetileg (például 2 hétig) randomizált betegeknél, mint azoknál, akik folytatják a vakcinázást. immunmoduláló terápiák.

   • Feltáró eredmények (a randomizált betegeket az elsődleges elemzési populációt és az összes beteget további elemzési populációként):

     • A sejt által közvetített immunitás és a neutralizáló vizsgálat vagy más, a jövőben meghatározandó vizsgálatok (E1a).
     • Élő vírussemlegesítési képesség vakcinázás után (E1b).
     • A SARS-CoV-2-re specifikus anti-RBD IgG antitestek átlagos titerének összehasonlítása az egyes vizsgálandó immunmoduláns terápiák esetében a kiegészítő dózis után mérve, összehasonlítva a tumornekrózis faktor inhibitorokkal.
     • A SARS-CoV-2-re specifikus anti-RBD IgG antitestek átlagos titerének összehasonlítása a kiegészítő dózis után mérve az általános populációhoz viszonyítva.
     • A SARS-CoV-2-re specifikus anti-RBD IgG antitestek átlagos titerének összehasonlítása a kiegészítő dózis után mért betegeknél, akik egyidejűleg metotrexátot (MTX) kaptak, és egyidejűleg MTX-et nem kapó betegeknél.
     • A SARS-CoV-2 tüskefehérjére specifikus anti-RBD IgG antitestek átlagos titerének összehasonlítása a kiinduláskor, az első vakcinasorozat idején kapott immunmoduláns gyógyszerekkel, és aszerint, hogy az immunmoduláló gyógyszert megtartották-e vagy sem.

2. 2. specifikus cél: A SARS-CoV-2 vakcináció biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése különböző autoimmun állapotokban szenvedő betegeknél.

   • Másodlagos eredmények:

     • A mögöttes autoimmun/gyulladásos betegség fellángolása és súlyosbodása a kiegészítő vakcina adagját követő 4 héten belül.
     • A vakcina reaktogenitása a kiegészítő vakcina adagját követő 1 héten belül.
     • Egyéb biztonsági események (pl. allergiás reakciók, anafilaxia, potenciális immunmediált nemkívánatos események).
   • 2. másodlagos hipotézis (H2b): a betegség fellángolásának gyakorisága a kezdeti vakcinasorozat és a kiegészítő vakcina adagja után magasabb lesz azoknál a betegeknél, akik immunmoduláló terápiában részesülnek, mint azoknál, akiknél nem. A betegség fellángolását visszamenőleg gyűjtik össze klinikai mérések és a betegek által jelentett eredmények alapján a kezdeti vakcinasorozathoz, valamint prospektív módon a kiegészítő vakcina adagjának kézhezvétele után.
   • Feltáró eredmények: A keringő gyulladásos mérések (például autoantitestek, citokinek, kemokinek) összehasonlítása az immunmoduláló terápiában részesülők és az immunmoduláló terápiát folytatók között a vakcina kiegészítő dózisának átvételekor [a finanszírozás rendelkezésre állásától függően].

3. 3. specifikus cél: A SARS-CoV-2 vakcináció klinikai hatékonyságának meghatározása különböző autoimmun állapotú betegeknél és a különböző immunmoduláló terápiában részesülő betegek alcsoportjaiban.

   • Feltáró eredmény: klinikai hatékonyság (azaz klinikailag elismert COVID-fertőzési események), amelyet aktív megfigyeléssel állapítottak meg, valamint passzív kapcsolat az adminisztratív egészségügyi tervvel és az elektronikus egészségügyi nyilvántartás (EHR) adataival.