Resposta à Vacina COVID-19 em Pacientes Reumatológicos (COVER)

Há uma necessidade urgente de determinar a imunogenicidade e segurança das vacinas COVID-19 em pessoas com doença reumática em terapias imunomoduladoras. Dada a experiência com influenza, pneumococo, herpes zoster e outras vacinas em populações de doenças reumáticas, fica claro que as terapias modificadoras da doença (DMARDs) e as terapias imunomoduladoras usadas para tratar doenças inflamatórias imunomediadas têm a capacidade de atenuar as respostas imunes às vacinas. Vários estudos, em sua maioria pequenos, examinaram o gerenciamento ideal de DMARDs em relação ao momento da vacinação, a fim de maximizar a imunogenicidade de várias vacinas, com a imunogenicidade servindo como um proxy baseado em laboratório para a eficácia clínica. Como vários programas de desenvolvimento estão quase concluídos no que diz respeito a uma vacina para o vírus SARS-CoV-2, será imperativo entender a melhor forma de vacinar pacientes imunossuprimidos e, em particular, otimizar a resposta vacinal resultante de uma dose suplementar (reforço) naqueles pacientes usando imunomoduladores biológicos e terapias de moléculas pequenas direcionadas. Em conjunto com a força-tarefa do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) focada no desenvolvimento de diretrizes de vacinação contra COVID-19, o estudo proposto no mundo real abordará as principais lacunas de conhecimento existentes com a vacinação SARS-CoV-2 em pacientes com doenças reumáticas que não foram incluídos em estudos de vacinas. Atualmente, a força-tarefa do ACR para orientação de vacinação contra COVID-19 recomenda que os pacientes interrompam temporariamente (1 a 2 semanas) um de seus medicamentos para a doença inflamatória autoimune. No entanto, não se sabe se interromper os medicamentos pode aumentar o risco de crises em sua condição autoimune. Se ocorrerem, espera-se que ocorram dentro de 2 a 4 semanas após a interrupção do tratamento.

Aproximadamente 1.000 pacientes serão estudados para abordar essas questões sobre a resposta da vacina após a dosagem suplementar (reforço) associada ao uso de upadacitinibe, baricitinibe, abatacept, canacinumabe, secuquinumabe, ixequizumabe, tofacitinibe, TNFi, guselcumabe (condicional à disponibilidade de recursos) e ustequinumabe (condicional à disponibilidade de recursos). Os participantes serão randomizados para manter esses tratamentos por duas semanas ou para continuar a medicação sem interrupção.

Objetivos e hipóteses do estudo

Conduzir um grande estudo controlado randomizado para avaliar a resposta à dose suplementar da vacina SARS-CoV-2 em uma grande população de pacientes com condições autoimunes, projetado para atender a três objetivos e metas específicos:

1. Objetivo Específico 1: Avaliar a imunogenicidade da vacinação contra SARS-CoV-2 em pacientes com condições autoimunes, randomizando os pacientes para interromper brevemente (ou seja, manter por 2 semanas) versus continuar várias terapias imunomoduladoras no momento em que recebem um suplemento (ou seja, reforço ) dose de vacina de mRNA.

   • Resultado primário: medição quantitativa de imunoglobulina G (IgG) contra SARS-CoV-2 usando tecnologia eletroquimioluminescente (ECL) contra o domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike.
   • Hipótese Primária (H1a): O título médio de anticorpos anti-RBD IgG específicos para SARS-CoV-2 medidos após uma terceira dose de vacina (reforço) será maior em pacientes randomizados para suspender temporariamente (por exemplo, 2 semanas) versus aqueles que continuam terapias imunomoduladoras.

   • Resultados exploratórios (com os pacientes randomizados como população de análise primária e todos os pacientes como população de análise adicional):

     • Medidas de imunidade mediada por células e ensaio de neutralização ou outros ensaios a serem especificados no futuro (E1a).
     • Capacidade de neutralização viral viva pós-vacinação (E1b).
     • Comparação do título médio de anticorpos anti-RBD IgG específicos para SARS-CoV-2 medidos após a dose suplementar para cada terapia imunomoduladora a ser estudada em comparação com os inibidores do fator de necrose tumoral.
     • Comparação do título médio de anticorpos anti-RBD IgG específicos para SARS-CoV-2 medidos após a dose suplementar em comparação com a população em geral.
     • Comparação do título médio de anticorpos IgG anti-RBD específicos para SARS-CoV-2 medidos após a dose suplementar em pacientes que receberam metotrexato (MTX) concomitante em comparação com pacientes que não receberam MTX concomitante.
     • Comparação do título médio de anticorpos anti-RBD IgG específicos para proteína spike SARS-CoV-2 medidos na linha de base, por medicação imunomoduladora recebida no momento da série inicial de vacinas e de acordo com a suspensão ou não da medicação imunomoduladora.

2. Objetivo Específico 2: Avaliar a segurança e tolerabilidade da vacinação contra SARS-CoV-2 em pacientes com diferentes condições autoimunes.

   • Resultados secundários:

     • Surto e piora da doença autoimune/inflamatória subjacente dentro de 4 semanas após a dose da vacina suplementar.
     • Reatogenicidade da vacina dentro de 1 semana após a dose da vacina suplementar.
     • Outros eventos de segurança (por exemplo, reações alérgicas, anafilaxia, potenciais eventos adversos mediados pelo sistema imunológico).
   • Hipótese Secundária #2 (H2b): a frequência de agravamento da doença após a série vacinal inicial e uma dose suplementar de vacina será maior em pacientes que fazem terapia imunomoduladora em comparação com aqueles que não fazem. O agravamento da doença será coletado retrospectivamente por meio de medições clínicas e resultados relatados pelo paciente para a série inicial de vacinas e prospectivamente após o recebimento da dose suplementar da vacina.
   • Resultados exploratórios: Comparação de medidas circulantes de inflamação (por exemplo, autoanticorpos, citocinas, quimiocinas) entre aqueles que mantêm e aqueles que continuam a terapia imunomoduladora no momento do recebimento de uma dose suplementar de vacina [condicional à disponibilidade de financiamento].

3. Objetivo Específico 3: Determinar a eficácia clínica da vacinação contra SARS-CoV-2 em pacientes com diferentes condições autoimunes e os subgrupos de pacientes que recebem diferentes terapias imunomoduladoras.

   • Resultado exploratório: eficácia clínica (ou seja, eventos de infecção por COVID clinicamente reconhecidos) conforme verificado pela vigilância ativa, bem como ligação passiva a reclamações administrativas de planos de saúde e dados de registros eletrônicos de saúde (EHR).