COVID-19 Vaccine Response bei Rheumatologie-Patienten (COVER)

Es besteht ein dringender Bedarf, die Immunogenität und Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen bei Menschen mit rheumatischen Erkrankungen unter immunmodulatorischen Therapien zu bestimmen. Angesichts der Erfahrung mit Influenza-, Pneumokokken-, Gürtelrose- und anderen Impfungen in Populationen mit rheumatischen Erkrankungen ist klar, dass krankheitsmodifizierende Therapien (DMARDs) und immunmodulatorische Therapien zur Behandlung von immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen die Fähigkeit haben, die Immunantwort auf Impfungen abzuschwächen. Eine Reihe meist kleiner Studien hat das optimale Management von DMARDs im Hinblick auf den Zeitpunkt der Impfung untersucht, um die Immunogenität verschiedener Impfstoffe zu maximieren, wobei die Immunogenität als laborbasierter Proxy für die klinische Wirksamkeit dient. Da verschiedene Entwicklungsprogramme in Bezug auf einen Impfstoff gegen das SARS-CoV-2-Virus kurz vor dem Abschluss stehen, ist es unerlässlich zu verstehen, wie immunsupprimierte Patienten am besten geimpft werden können, und insbesondere die Impfreaktion aufgrund einer zusätzlichen (Booster-)Dosis bei diesen zu optimieren Patienten, die immunmodulatorische biologische und zielgerichtete niedermolekulare Therapien anwenden. In Abstimmung mit der Task Force des American College of Rheumatology (ACR), die sich auf die Entwicklung von COVID-19-Impfrichtlinien konzentriert, wird die vorgeschlagene reale Studie große Wissenslücken schließen, die bei der SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen bestehen, die dies nicht getan haben wurden in Impfstoffstudien eingeschlossen. Derzeit empfiehlt die ACR-Task Force für COVID-19-Impfrichtlinien, dass Patienten vorübergehend (1-2 Wochen) eines ihrer Medikamente gegen ihre entzündliche Autoimmunerkrankung absetzen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Absetzen von Medikamenten das Risiko von Schüben in ihrer Autoimmunerkrankung erhöhen kann. Wenn diese auftreten, ist damit zu rechnen, dass sie innerhalb von 2-4 Wochen nach Behandlungsunterbrechung auftreten.

Ungefähr 1000 Patienten werden untersucht, um diese Fragen zum Ansprechen auf den Impfstoff nach zusätzlicher (Booster-)Dosierung im Zusammenhang mit der Anwendung von Upadacitinib, Baricitinib, Abatacept, Canakinumab, Secukinumab, Ixekizumab, Tofacitinib, TNFi, Guselkumab (vorbehaltlich der Verfügbarkeit von Ressourcen) und zu beantworten Ustekinumab (abhängig von der Ressourcenverfügbarkeit). Die Teilnehmer werden randomisiert, um diese Behandlungen zwei Wochen lang fortzusetzen oder ihre Medikation ohne Unterbrechung fortzusetzen.

Studienziele und Hypothesen

Durchführung einer großen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Bewertung des Ansprechens auf die zusätzliche Dosis des SARS-CoV-2-Impfstoffs bei einer großen Population von Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die darauf ausgelegt ist, drei spezifische Ziele zu erreichen:

1. Spezifisches Ziel 1: Bewertung der Immunogenität der SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, randomisierte Patienten, die verschiedene immunmodulatorische Therapien kurz unterbrechen (d. h. 2 Wochen halten) oder fortsetzen, wenn sie eine Ergänzung (d. h. Auffrischimpfung) erhalten ) mRNA-Impfstoffdosis.

   • Primäres Ergebnis: quantitative Messung von Immunglobulin G (IgG) gegen SARS-CoV-2 unter Verwendung der Elektrochemilumineszenz-Technologie (ECL) gegen die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Proteins.
   • Primäre Hypothese (H1a): Der mittlere Titer von Anti-RBD-IgG-Antikörpern, die spezifisch für SARS-CoV-2 sind, gemessen nach einer dritten (Auffrischimpfungs-) Impfdosis, wird bei Patienten, die für eine vorübergehende Impfung (z. B. 2 Wochen) randomisiert wurden, größer sein als bei Patienten, die fortfahren immunmodulatorische Therapien.

   • Explorative Ergebnisse (mit den randomisierten Patienten als primärer Analysepopulation und allen Patienten als zusätzlicher Analysepopulation):

     • Messungen der zellvermittelten Immunität und Neutralisationsassay oder andere Assays, die in Zukunft spezifiziert werden sollen (E1a).
     • Neutralisationskapazität für lebende Viren nach der Impfung (E1b).
     • Vergleich des mittleren Titers von Anti-RBD-IgG-Antikörpern, die spezifisch für SARS-CoV-2 sind, gemessen nach der zusätzlichen Dosis für jede zu untersuchende immunmodulatorische Therapie, im Vergleich zu Tumornekrosefaktor-Inhibitoren.
     • Vergleich des mittleren Titers von Anti-RBD-IgG-Antikörpern, die spezifisch für SARS-CoV-2 sind, gemessen nach der zusätzlichen Dosis, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.
     • Vergleich des mittleren Titers von Anti-RBD-IgG-Antikörpern, die spezifisch für SARS-CoV-2 sind, gemessen nach der zusätzlichen Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Methotrexat (MTX) erhalten, im Vergleich zu Patienten, die kein gleichzeitiges MTX erhalten.
     • Vergleich des mittleren Titers von Anti-RBD-IgG-Antikörpern, die spezifisch für das SARS-CoV-2-Spike-Protein sind, gemessen zu Studienbeginn, nach immunmodulatorischer Medikation, die zum Zeitpunkt der ersten Impfserie erhalten wurde, und danach, ob die immunmodulatorische Medikation gehalten wurde oder nicht.

2. Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen.

   • Sekundäre Ergebnisse:

     • Schub und Verschlechterung der zugrunde liegenden Autoimmun-/entzündlichen Erkrankung innerhalb von 4 Wochen nach der zusätzlichen Impfstoffdosis.
     • Reaktogenität des Impfstoffs innerhalb von 1 Woche nach der zusätzlichen Impfstoffdosis.
     • Andere Sicherheitsereignisse (z. B. allergische Reaktionen, Anaphylaxie, mögliche immunvermittelte unerwünschte Ereignisse).
   • Sekundärhypothese Nr. 2 (H2b): Die Häufigkeit eines Krankheitsschubs nach der ersten Impfserie und einer zusätzlichen Impfdosis wird bei Patienten, die eine immunmodulatorische Therapie erhalten, höher sein als bei Patienten, die dies nicht tun. Der Krankheitsschub wird rückwirkend durch klinische Messungen und von den Patienten gemeldete Ergebnisse für die erste Impfstoffserie und prospektiv nach Erhalt der zusätzlichen Impfstoffdosis erfasst.
   • Explorative Ergebnisse: Vergleich zirkulierender Entzündungsmessungen (z. B. Autoantikörper, Zytokine, Chemokine) zwischen denen, die eine immunmodulatorische Therapie erhalten und denen, die zum Zeitpunkt des Erhalts einer zusätzlichen Dosis des Impfstoffs fortfahren [vorbehaltlich der Verfügbarkeit von Finanzmitteln].

3. Spezifisches Ziel 3: Bestimmung der klinischen Wirksamkeit der SARS-CoV-2-Impfung bei Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen und den Untergruppen von Patienten, die unterschiedliche immunmodulatorische Therapien erhalten.

   • Exploratives Ergebnis: Klinische Wirksamkeit (d. h. klinisch erkannte COVID-Infektionsereignisse), wie durch aktive Überwachung festgestellt, sowie passive Verknüpfung mit administrativen Krankenversicherungsansprüchen und Daten aus elektronischen Patientenakten (EHR).