Järjestelmällinen lähestymistapa multippeliskleroosin tautiprosessien ymmärtämiseen

Tutkimuspotilaat rekrytoidaan uusiutuvien MS-potilaiden joukosta, jotka aloittavat okrelitsumabihoidon ja joita seurataan Ruotsin MS-keskuksessa Seattlessa, Washingtonissa ja Providence MS Centerissä Portlandissa, Oregonissa.

MS-populaatio ja ei-MS-viitepopulaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään tutkimuksen tarkoituksen ja riskit ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen.
2. 18–60-vuotiaat mies- tai naispotilaat, suostumushetkellä mukaan lukien, jotka täyttävät FDA:n hyväksymät okrelitsumabihoidon käyttöaiheet.
3. Sinulla on selvä diagnoosi uusiutuvasta MS-taudista (RMS) (Lublin ym. 2014).
4. Seulonta EDSS ≤ 5,0.
5. Taudin kesto taudin oireiden alkamisesta on ≤ 15 vuotta.
6. Dokumentointi yhdestä tai useammasta DMT-relapsista tai 1 aivojen MRI-tutkimuksesta, joka paljastaa uuden tai suurentuneen T2-leesion seulontakäyntiä edeltäneiden 2 vuoden aikana (tämä voi sisältää potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet DMT:tä).
7. Potilaalla ei ole tutkijan määrittelemiä kliinisesti merkittäviä sairaushistoriaan, fyysiseen tutkimukseen ja laboratoriotutkimukseen perustuvia sairauksia, jotka häiritsisivät tutkimuksen suorittamista.
8. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelman arviointeja ja käyntejä tutkijan mielestä.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ja välttämään imetystä tutkimusjakson aikana, ja niille potilaille, jotka ovat saaneet okrelitsumabia vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Mukaanottokriteerit niille potilaille, jotka ovat suorittaneet ydintutkimuksen ja suostuvat uudelleen ja ilmoittautuvat uudelleen 30. kuukauden käynnin loppuun saattamiseksi. Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Pystyy ymmärtämään tutkimuksen tarkoituksen ja riskit ja antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen.
2. ovat osallistuneet ydintutkimukseen ja saavat edelleen okrelitsumabia.
3. Ei ole kulunut viikkoa 120±14 päivää okrelitsumabi aloitusannoksen jälkeen ydintutkimuksessa.
4. Uusiutuvan MS-taudin diagnoosi suostumuksen myöntämishetkellä.
5. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelman arviointeja ja käyntejä tutkijan mielestä.
6. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: lupa käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää ja välttää imetystä tutkimusjakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen okrelitsumabiannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Progressiivisen MS-taudin diagnoosi seulonnassa.
2. Potilas ei voi tehdä magneettikuvausta gadoliniumvarjoainekuvauksella mistään syystä.

3. Muiden neurologisten häiriöiden tunnettu esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

   1. Aivojen verisuonitautien historia.
   2. Keskushermoston kasvain historia tai tunnettu esiintyminen.
   3. Myelopatian mahdolliset metaboliset syyt historiassa tai tiedossa.
   4. Perifeerisen neuropatian historia.
   5. Keskushermoston infektiosairaus historiassa tai tiedossa.
   6. Geneettisesti perinnöllinen keskushermoston rappeuttava sairaus.
   7. Neuromyelitis optica -spektrihäiriö, anti-Aquaporin 4 IgG tai Anti-MOG IgG.
   8. Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
   9. Aiemmat tai tiedossa olevat muut samanaikaiset systeemiset tai hermoston autoimmuunisairaudet, jotka voivat aiheuttaa etenevää neurologista sairautta.
   10. Aiempi vakava, kliinisesti merkittävä aivo- tai selkäydinvamma (esim. aivoruhje, selkäydinkompressio).

4. Yleiseen terveyteen liittyvät poikkeukset:

   1. Raskaus tai imetys.
   2. Krooninen hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai immunosuppressantteilla tutkimuksen aikana.
   3. Aiempi tai tällä hetkellä aktiivinen primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos.
   4. Perifeerisen laskimon pääsyn puute.
   5. Yliherkkyys okrelitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
   6. Merkittävä tai hallitsematon ei-neurologinen systeeminen sairaus.
   7. Merkittävät aktiiviset infektiot on hoidettava ja ratkaistava ennen mahdollista sisällyttämistä tutkimukseen.
   8. Potilaat immuunipuutteellisessa tilassa.
   9. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää.

5. Lääkkeisiin liittyvät poikkeukset:

   1. Viimeinen COVID-19-rokote tulee antaa vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä okrelitsumabi-infuusiota ja kaikki rokotteet vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä okrelitsumabi-infuusiota. Eläviä/eläviä heikennettyjä rokotteita tulee välttää hoidon ja turvallisuusseurantajakson aikana, kunnes B-solut ovat perifeerisesti täyttyneet vähintään normaalin alarajaan asti. COVID-19-rokotteet ovat sallittuja tutkijan harkinnan mukaan okrelitsumabihoidon aikana.
   2. Hoito millä tahansa tutkittavalla aineella 24 viikon kuluessa seulonnasta (käynti 1) tai tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) tai hoito millä tahansa MS-taudin kokeellisella toimenpiteellä (esim. kroonisen aivo-selkäydinlaskimon vajaatoiminnan hoito) 24 viikon sisällä seulonta (käynti 1).
   3. Aikaisempi hoito B-soluihin kohdistetuilla hoidoilla (eli rituksimabi, okrelitsumabi, atasisepti, tabalumabi, belimumabi, ofatumumabi tai obinututsumabi).
   4. Mikä tahansa aikaisempi hoito koko kehon säteilytyksellä tai luuytimensiirrolla.
   5. Aiempi hoito natalitsumabilla viimeisten 4 viikon aikana ennen lähtötasoa (päivä 0) tai fingolimodilla viimeisen 2 viikon aikana ennen seulontaa (käynti 1).
   6. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu teriflunomidilla, ellei nopeutettua eliminaatiomenettelyä ole toteutettu ja/tai teriflunomidin seerumin tasoa alle 2 mcg/ml dokumentoida ennen seulontaa (käynti 1).
   7. Aikaisempi hoito atsatiopriinilla, mykofenolaattimofetiililla tai metotreksaatilla viimeisten 12 viikon aikana ennen seulontaa (käynti 1).
   8. Aikaisempi hoito syklosporiinilla tai kladribiinilla milloin tahansa viimeisten 96 viikon aikana ennen seulontaa (käynti 1).
   9. Aiempi hoito mitoksantronilla, alemtutsumabilla tai syklofosfamidilla milloin tahansa.
   10. Hoito dalfampridiinilla, ellei se ole vakaalla annoksella ≥ 30 päivää ennen seulontaa (käynti 1). Aina kun mahdollista, potilaiden tulee pysyä vakailla annoksilla koko hoitojakson ajan.

6. Laboratoriolöydöksiin liittyvät poikkeukset:

   1. Positiivinen seerumin β-ihmisen koriongonadotropiini (hCG) mitattuna seulonnassa.
   2. Positiiviset seulontatestit hepatiitti B:n varalta (hepatiitti B pinta-antigeeni [HbsAg] positiivinen tai positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [kokonais HbcAb] tai muut vastaavat testit, jotka on vahvistettu positiivisella viruksen DNA-polymeraasiketjureaktiolla [PCR]) 6 kuukauden aikana päivään 0.
   3. Positiivinen tuberkuliini-ihotesti tai Quantiferon Gold TB -testi, ellei aiemmin dokumentoitu piilevän tuberkuloosin hoitoa päivää 0 edeltäneiden 12 kuukauden aikana tai negatiivinen testi päivää 0 edeltäneiden 12 kuukauden aikana.
   4. Todisteet akuutista tai kroonisesta hepatiitista tai kliinisesti merkitsevästi heikentyneestä maksan vajaatoiminnasta kliinisen ja laboratoriotutkimuksen perusteella, mukaan lukien alkalinen fosfataasi > 1,5 x ULN, ALAT tai ASAT > 2 x ULN; GGT > 3 x ULN tai bilirubiini > ULN.
   5. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka voi vaarantaa potilaan.

Poissulkemiskriteerit potilaille, jotka ovat suorittaneet ydintutkimuksen ja suostuvat uudelleen ja ilmoittautuvat uudelleen suorittaakseen 30. kuukauden käynnin. Potilaat on suljettava tutkimukseen osallistumisen ulkopuolelle, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

1. Yleiseen terveyteen liittyvät poikkeukset:

   1. Raskaus tai imetys.
   2. Krooninen hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai immunosuppressantteilla tutkimuksen aikana.

2. Lääkkeisiin liittyvät poikkeukset:

   1. Eläviä/eläviä heikennettyjä rokotteita tulee välttää hoidon ja turvallisuusseurantajakson aikana, kunnes B-solut ovat perifeerisesti täyttyneet vähintään normaalin alarajaan asti. COVID-19-rokotteet ovat sallittuja tutkijan harkinnan mukaan okrelitsumabihoidon aikana.
   2. Hoito dalfampridiinilla, ellei annosta ole vakaa. Aina kun mahdollista, potilaiden tulee pysyä vakailla annoksilla koko hoitojakson ajan.

3. Laboratoriolöydöksiin liittyvät poikkeukset:

   1. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama tutkimuksen aikana, joka voi vaarantaa potilaan.