Un enfoque sistémico para comprender los procesos patológicos en la esclerosis múltiple

Los pacientes del estudio serán reclutados de la población de pacientes con EM recurrente que inician el tratamiento con ocrelizumab, que están siendo seguidos en el Centro Sueco de EM en Seattle, Washington y en el Centro de EM de Providence en Portland, Oregón.

Población con EM y una población sin EM de referencia

Criterios de inclusión:

1. Capaz de entender el propósito y el riesgo del estudio y dar su consentimiento informado por escrito.
2. Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 60 años, inclusive al momento del consentimiento, que cumplan con las indicaciones aprobadas por la FDA para recibir tratamiento con ocrelizumab.
3. Tener un diagnóstico definitivo de EM recurrente (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Cribado EDSS ≤ 5.0.
5. Tener una duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la enfermedad ≤ 15 años.
6. Documentación de 1 o más recaídas en DMT, o 1 resonancia magnética cerebral que revele lesiones T2 nuevas o agrandadas durante los 2 años anteriores a la visita de selección (esto podría incluir pacientes sin tratamiento previo con DMT).
7. El paciente no tiene ninguna afección médica clínicamente significativa basada en el historial médico, el examen físico y las pruebas de laboratorio, según lo definido por el investigador, que podría interferir con la realización del estudio.
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las evaluaciones y visitas del protocolo, en opinión del investigador.
9. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de utilizar un método anticonceptivo eficaz y evitar la lactancia durante el período de estudio, y para aquellas pacientes que hayan recibido ocrelizumab, durante al menos 6 meses después de la última dosis.

Criterios de inclusión para aquellos pacientes que hayan completado el estudio principal y vuelvan a dar su consentimiento y se vuelvan a inscribir para completar la visita del mes 30. Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en el estudio:

1. Capaz de entender el propósito y el riesgo del estudio y dar su consentimiento informado por escrito.
2. Haber participado en el estudio central y seguir recibiendo ocrelizumab.
3. No haber pasado la semana 120±14 días después de la dosis inicial de ocrelizumab en el estudio principal.
4. Diagnóstico de EM recidivante en el momento del consentimiento.
5. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las evaluaciones y visitas del protocolo, en opinión del investigador.
6. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de utilizar un método anticonceptivo eficaz y evitar la lactancia durante el período de estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de ocrelizumab.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de EM progresiva en el cribado.
2. El paciente no puede someterse a una resonancia magnética con contraste de gadolinio por ningún motivo.

3. Presencia conocida de otros trastornos neurológicos, incluidos, entre otros, los siguientes:

   1. Antecedentes de trastornos cerebrovasculares.
   2. Antecedentes o presencia conocida de tumor del SNC.
   3. Antecedentes o presencia conocida de posibles causas metabólicas de mielopatía.
   4. Antecedentes de neuropatía periférica.
   5. Antecedentes o presencia conocida de enfermedad infecciosa del SNC.
   6. Antecedentes de trastorno degenerativo del SNC heredado genéticamente.
   7. Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, anti-Aquaporin 4 IgG o Anti-MOG IgG.
   8. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
   9. Antecedentes o presencia conocida de cualquier otro trastorno autoinmune sistémico o del sistema nervioso concurrente, que pueda causar una enfermedad neurológica progresiva.
   10. Antecedentes de traumatismo cerebral o de la médula espinal grave y clínicamente significativo (p. ej., contusión cerebral, compresión de la médula espinal).

4. Exclusiones relacionadas con la salud general:

   1. Embarazo o lactancia.
   2. Tratamiento crónico con corticoides sistémicos o inmunosupresores durante el transcurso del estudio.
   3. Antecedentes o inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa.
   4. Falta de acceso venoso periférico.
   5. Hipersensibilidad a ocrelizumab o a alguno de sus excipientes.
   6. Enfermedad sistémica no neurológica significativa o no controlada.
   7. Las infecciones activas significativas deben ser tratadas y resueltas antes de su posible inclusión en el estudio.
   8. Pacientes en estado inmunocomprometido.
   9. Pacientes con antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel de células basales tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ.

5. Exclusiones relacionadas con medicamentos:

   1. Su última vacuna contra el COVID-19 debe administrarse al menos 2 semanas antes y todas las vacunas deben administrarse al menos 6 semanas antes de la primera infusión de ocrelizumab. Se deben evitar las vacunas vivas/atenuadas vivas durante el tratamiento y el período de seguimiento de seguridad hasta que las células B se repongan periféricamente al menos hasta el límite inferior de lo normal. Las vacunas COVID-19 están permitidas según el criterio del investigador durante el tratamiento con ocrelizumab.
   2. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 24 semanas posteriores a la selección (Visita 1) o cinco semividas del fármaco en investigación (lo que sea más prolongado) o tratamiento con cualquier procedimiento experimental para la EM (p. ej., tratamiento para la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica) dentro de las 24 semanas posteriores a la cribado (Visita 1).
   3. Tratamiento previo con terapias dirigidas a células B (es decir, rituximab, ocrelizumab, atacicept, tabalumab, belimumab, ofatumumab u obinutuzumab).
   4. Cualquier tratamiento previo con irradiación corporal total o trasplante de médula ósea.
   5. Tratamiento previo con natalizumab en las últimas 4 semanas antes del inicio (Día 0) o fingolimod en las últimas 2 semanas antes de la selección (Visita 1).
   6. Pacientes tratados previamente con teriflunomida, a menos que se implemente un procedimiento de eliminación acelerada y/o se documente un nivel sérico de teriflunomida de menos de 2 mcg/ml antes de la selección (Visita 1).
   7. Tratamiento previo con azatioprina, micofenolato mofetilo o metotrexato en las últimas 12 semanas previas a la selección (Visita 1).
   8. Tratamiento previo con ciclosporina o cladribina en cualquier momento en las últimas 96 semanas antes de la selección (Visita 1).
   9. Tratamiento previo con mitoxantrona, alemtuzumab o ciclofosfamida en cualquier momento.
   10. Tratamiento con dalfampridina a menos que esté en dosis estable durante ≥30 días antes de la selección (Visita 1). Siempre que sea posible, los pacientes deben permanecer con dosis estables durante todo el período de tratamiento.

6. Exclusiones relacionadas con hallazgos de laboratorio:

   1. Gonadotropina coriónica humana (hCG) β positiva en suero medida en la selección.
   2. Pruebas de detección positivas para hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] positivo, o anticuerpo central de hepatitis B positivo [HbcAb total], u otras pruebas comparables confirmadas por una reacción en cadena de la polimerasa de ADN viral [PCR]), dentro de los 6 meses anteriores al Día 0.
   3. Prueba cutánea de tuberculina positiva o prueba de TB Quantiferon Gold, a menos que se haya documentado previamente un tratamiento para TB latente dentro de los 12 meses anteriores al Día 0 o una prueba negativa dentro de los 12 meses anteriores al Día 0.
   4. Evidencia de hepatitis aguda o crónica, o evidencia de deterioro de la función hepática clínicamente significativo mediante evaluación clínica y de laboratorio, incluida fosfatasa alcalina >1,5x ULN, ALT o AST >2x ULN; GGT>3x ULN o bilirrubina>LSN.
   5. Cualquier otra anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que pueda poner en riesgo al paciente.

Criterios de exclusión para aquellos pacientes que hayan completado el estudio principal y vuelvan a dar su consentimiento y se vuelvan a inscribir para completar la visita del mes 30. Los pacientes deben ser excluidos de participar en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Exclusiones relacionadas con la salud general:

   1. Embarazo o lactancia.
   2. Tratamiento crónico con corticoides sistémicos o inmunosupresores durante el transcurso del estudio.

2. Exclusiones relacionadas con medicamentos:

   1. Se deben evitar las vacunas vivas/atenuadas vivas durante el tratamiento y el período de seguimiento de seguridad hasta que las células B se repongan periféricamente al menos hasta el límite inferior de lo normal. Las vacunas COVID-19 están permitidas según el criterio del investigador durante el tratamiento con ocrelizumab.
   2. Tratamiento con dalfampridina a menos que esté en dosis estable. Siempre que sea posible, los pacientes deben permanecer con dosis estables durante todo el período de tratamiento.

3. Exclusiones relacionadas con hallazgos de laboratorio:

   1. Cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa durante el estudio que pueda poner en riesgo al paciente.