Rendszerszemléletű megközelítés a sclerosis multiplex betegségfolyamatainak megértéséhez

A vizsgálatban részt vevő betegeket az okrelizumab-kezelést megkezdő, visszaeső SM-betegek populációjából toborozzák majd, akiket a washingtoni Seattle-ben található svéd SM-központban és az oregoni portlandi Providence MS Centerben követnek nyomon.

MS populáció és egy referencia nem MS populáció

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatát, és írásos beleegyezését adni.
2. 18 és 60 év közötti férfi vagy női betegek, beleértve a beleegyezés időpontját is, akik megfelelnek az FDA által jóváhagyott okrelizumab-kezelésre vonatkozó javallatoknak.
3. Határozott diagnózisa a kiújuló SM (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Szűrés EDSS ≤ 5,0.
5. A betegség időtartama a betegség tüneteinek megjelenése óta ≤ 15 év.
6. A szűrővizsgálatot megelőző 2 év során 1 vagy több DMT-relapszus vagy 1 agyi MRI, amely új vagy megnagyobbodott T2 elváltozás(oka)t mutatott ki (ez magában foglalhatja a DMT-ben még nem részesült betegeket is).
7. A páciensnek a kórtörténet, a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi szűrés alapján nincs olyan klinikailag jelentős betegsége, amelyet a vizsgáló határoz meg, és amely zavarná a vizsgálat lefolytatását.
8. A beteg a vizsgáló véleménye szerint hajlandó és képes eleget tenni a protokoll értékeléseinek és viziteknek.
9. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés a hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába és a szoptatás elkerülésére a vizsgálati időszak alatt, valamint azon betegek esetében, akik okrelizumabot kaptak legalább 6 hónapig az utolsó adag után.

Bevételi kritériumok azokra a betegekre, akik befejezték az alapvizsgálatot, és újra beleegyeznek, és újra beiratkoznak a 30. havi vizit befejezéséhez. A vizsgálatban való részvételhez a betegeknek teljesíteniük kell az összes alábbi kritériumot:

1. Képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatát, és írásos beleegyezését adni.
2. Részt vettek az alapvizsgálatban, és továbbra is okrelizumabot kapnak.
3. Nem telt el a 120±14. hét az okrelizumab kezdeti adagja után az alapvizsgálatban.
4. A kiújuló SM diagnózisa a beleegyezés időpontjában.
5. A beteg a vizsgáló véleménye szerint hajlandó és képes eleget tenni a protokoll értékeléseinek és viziteknek.
6. Fogamzóképes korú nők: beleegyezés a hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, és kerülje a szoptatást a vizsgálati időszak alatt és az okrelizumab utolsó adagja után legalább 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Progresszív SM diagnózisa szűréskor.
2. A beteg semmilyen okból nem végezhet MRI-t gadolínium kontrasztanyaggal.

3. Egyéb neurológiai rendellenességek ismert jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket:

   1. Cerebrovaszkuláris rendellenességek anamnézisében.
   2. Központi idegrendszeri daganat anamnézisében vagy ismert jelenléte.
   3. A myelopathia lehetséges metabolikus okainak kórtörténete vagy ismert jelenléte.
   4. Perifériás neuropátia története.
   5. A központi idegrendszer fertőző betegségének története vagy ismert jelenléte.
   6. Genetikailag öröklött központi idegrendszeri degeneratív rendellenességek története.
   7. Neuromyelitis optica spektrumzavar, anti-Aquaporin 4 IgG vagy Anti-MOG IgG.
   8. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében.
   9. Bármilyen más egyidejű szisztémás vagy idegrendszeri autoimmun betegség anamnézisében vagy ismert jelenléte, amely potenciálisan progresszív neurológiai betegséget okozhat.
   10. Súlyos, klinikailag jelentős agyi vagy gerincvelői trauma anamnézisében (pl. agyi zúzódás, gerincvelő-kompresszió).

4. Az általános egészséggel kapcsolatos kizárások:

   1. Terhesség vagy szoptatás.
   2. Krónikus kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszánsokkal a vizsgálat során.
   3. Előzményben vagy jelenleg aktív elsődleges vagy másodlagos immunhiány.
   4. A perifériás vénás hozzáférés hiánya.
   5. Az okrelizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
   6. Jelentős vagy nem kontrollált, nem neurológiai szisztémás betegség.
   7. A jelentős aktív fertőzéseket kezelni kell és meg kell oldani, mielőtt a vizsgálatba bevonhatók.
   8. Immunkompromittált állapotban lévő betegek.
   9. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot.

5. Gyógyszerekkel kapcsolatos kizárások:

   1. Az utolsó COVID-19 vakcinát legalább 2 héttel, az összes vakcinát pedig legalább 6 héttel az okrelizumab első infúziója előtt kell beadni. Az élő/élő attenuált vakcinákat kerülni kell a kezelés és a biztonsági követési időszak alatt, amíg a B-sejtek perifériásan fel nem töltődnek legalább a normál érték alsó határáig. A COVID-19 vakcinák a vizsgáló döntése szerint engedélyezettek az okrelizumab-kezelés során.
   2. Bármely vizsgált szerrel végzett kezelés a szűrést követő 24 héten belül (1. látogatás) vagy a vizsgált gyógyszer öt felezési idejében (amelyik hosszabb) vagy bármilyen kísérleti eljárással végzett kezelés SM-re (pl. krónikus cerebrospinális vénás elégtelenség kezelése) a szűrést követő 24 héten belül. szűrés (1. látogatás).
   3. Korábbi kezelés B-sejtes célzott terápiákkal (azaz rituximab, ocrelizumab, atacicept, tabalumab, belimumab, ofatumumab vagy obinutuzumab).
   4. Bármilyen korábbi kezelés teljes test besugárzással vagy csontvelő-transzplantációval.
   5. Korábbi natalizumab-kezelés a kiindulási állapotot megelőző 4 hétben (0. nap) vagy fingolimod a szűrést megelőző utolsó 2 hétben (1. látogatás).
   6. Korábban teriflunomiddal kezelt betegek, kivéve, ha gyorsított eliminációs eljárást hajtanak végre és/vagy a szűrés előtt 2 mcg/ml-nél kisebb teriflunomid szérumszintet dokumentáltak (1. látogatás).
   7. Korábbi azatioprin, mikofenolát-mofetil vagy metotrexát kezelés a szűrést megelőző utolsó 12 hétben (1. látogatás).
   8. Korábbi kezelés ciklosporinnal vagy kladribinnel a múltban bármikor a szűrést megelőző elmúlt 96 hétben (1. látogatás).
   9. Korábbi kezelés mitoxantronnal, alemtuzumabbal vagy ciklofoszfamiddal bármikor.
   10. Dalfampridin-kezelés, kivéve, ha a szűrés előtt legalább 30 napig stabil dózisban (1. látogatás). Amikor csak lehetséges, a betegeknek a kezelés teljes időtartama alatt állandó adagokat kell alkalmazniuk.

6. Laboratóriumi leletekkel kapcsolatos kizárások:

   1. Pozitív szérum β-humán koriongonadotropin (hCG) a szűréskor mérve.
   2. Pozitív szűrővizsgálatok hepatitis B-re (hepatitis B felületi antigén [HbsAg] pozitív vagy pozitív hepatitis B magantitest [összes HbcAb], vagy más hasonló tesztek, amelyeket pozitív vírus DNS polimeráz láncreakció [PCR] igazolt) a megelőző 6 hónapon belül a 0. napra.
   3. Pozitív tuberkulin bőrteszt vagy Quantiferon Gold TB teszt, kivéve, ha korábban dokumentálták a látens tuberkulózis kezelését a 0. napot megelőző 12 hónapon belül, vagy negatív tesztet a 0. napot megelőző 12 hónapon belül.
   4. Akut vagy krónikus hepatitis bizonyítéka, vagy klinikailag szignifikánsan károsodott májműködés bizonyítéka klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján, beleértve az alkalikus foszfatáz > 1,5x ULN, ALT vagy AST > 2x ULN; GGT > 3x ULN vagy bilirubin > ULN.
   5. Bármely egyéb klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés, amely veszélyeztetheti a beteget.

Kizárási kritériumok azon betegek számára, akik befejezték az alapvizsgálatot, és ismét beleegyeznek, és újra beiratkoznak a 30. havi vizit elvégzésére. A betegeket ki kell zárni a vizsgálatból, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

1. Az általános egészséggel kapcsolatos kizárások:

   1. Terhesség vagy szoptatás.
   2. Krónikus kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszánsokkal a vizsgálat során.

2. Gyógyszerekkel kapcsolatos kizárások:

   1. Az élő/élő attenuált vakcinákat kerülni kell a kezelés és a biztonsági követési időszak alatt, amíg a B-sejtek perifériásan fel nem töltődnek legalább a normál érték alsó határáig. A COVID-19 vakcinák a vizsgáló döntése szerint engedélyezettek az okrelizumab-kezelés során.
   2. Dalfampridin kezelés, hacsak nem stabil dózisban. Amikor csak lehetséges, a betegeknek a kezelés teljes időtartama alatt állandó adagokat kell alkalmazniuk.

3. Laboratóriumi leletekkel kapcsolatos kizárások:

   1. Bármely klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés a vizsgálat során, amely veszélyeztetheti a beteget.