Een systeembenadering om ziekteprocessen bij multiple sclerose te begrijpen

Studiepatiënten zullen worden geworven uit de populatie van recidiverende MS-patiënten die een behandeling met ocrelizumab starten en die worden gevolgd in het Zweedse MS-centrum in Seattle, Washington en het Providence MS-centrum in Portland, Oregon.

MS-populatie en een niet-MS-referentiepopulatie

Inclusiecriteria:

1. In staat om het doel en het risico van de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 tot en met 60 jaar, inclusief op het moment van toestemming, die voldoen aan door de FDA goedgekeurde indicaties voor behandeling met ocrelizumab.
3. Een definitieve diagnose hebben van relapsing MS (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Screening EDSS ≤ 5,0.
5. Een ziekteduur hebben sinds het begin van de ziektesymptomen ≤ 15 jaar.
6. Documentatie van 1 of meer on-DMT-recidieven, of 1 hersen-MRI die nieuwe of vergrote T2-laesie(s) onthulde gedurende de 2 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek (dit kunnen ook DMT-naïeve patiënten zijn).
7. Patiënt heeft geen klinisch significante medische aandoeningen op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en laboratoriumscreening, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, die de uitvoering van het onderzoek zouden verstoren.
8. Patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om de protocolbeoordelingen en -bezoeken na te leven.
9. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en borstvoeding te vermijden tijdens de onderzoeksperiode, en voor patiënten die ocrelizumab hebben gekregen, gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.

Inclusiecriteria voor die patiënten die de kernstudie hebben voltooid en opnieuw toestemming geven en zich opnieuw inschrijven om het bezoek van maand 30 te voltooien. Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om aan het onderzoek deel te nemen:

1. In staat om het doel en het risico van de studie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Hebben deelgenomen aan de kernstudie en blijven ocrelizumab ontvangen.
3. Week 120 ± 14 dagen na de initiële dosis ocrelizumab in het hoofdonderzoek niet zijn verstreken.
4. Diagnose van recidiverende MS op het moment van toestemming.
5. Patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker bereid en in staat om de protocolbeoordelingen en -bezoeken na te leven.
6. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en borstvoeding te vermijden tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis ocrelizumab.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van progressieve MS bij screening.
2. Patiënt kan om welke reden dan ook geen MRI met gadolinium-contrastbeeldvorming ondergaan.

3. Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende:

   1. Geschiedenis van cerebrovasculaire aandoeningen.
   2. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van CZS-tumor.
   3. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van mogelijke metabole oorzaken van myelopathie.
   4. Geschiedenis van perifere neuropathie.
   5. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van infectieziekte van het CZS.
   6. Geschiedenis van genetisch overgeërfde degeneratieve aandoening van het CZS.
   7. Neuromyelitis optische spectrumstoornis, anti-Aquaporin 4 IgG of Anti-MOG IgG.
   8. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
   9. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van andere gelijktijdige auto-immuunziekten van het systemische of zenuwstelsel, die mogelijk progressieve neurologische aandoeningen kunnen veroorzaken.
   10. Voorgeschiedenis van ernstig, klinisch significant hersen- of ruggenmergtrauma (bijv. hersenkneuzing, compressie van het ruggenmerg).

4. Uitsluitingen in verband met algemene gezondheid:

   1. Zwangerschap of borstvoeding.
   2. Chronische behandeling met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva in de loop van het onderzoek.
   3. Geschiedenis of momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie.
   4. Gebrek aan perifere veneuze toegang.
   5. Overgevoeligheid voor ocrelizumab of voor één van de hulpstoffen.
   6. Significante of ongecontroleerde niet-neurologische systemische ziekte.
   7. Significante actieve infecties moeten worden behandeld en opgelost voordat ze in het onderzoek kunnen worden opgenomen.
   8. Patiënten in een immuungecompromitteerde toestand.
   9. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcelkanker of in situ baarmoederhalskanker.

5. Uitsluitingen met betrekking tot medicijnen:

   1. Uw laatste COVID-19-vaccin moet minstens 2 weken ervoor worden gegeven en alle vaccins moeten minstens 6 weken voor de eerste infusie met ocrelizumab worden gegeven. Levende/levende verzwakte vaccins moeten worden vermeden tijdens de behandeling en de follow-upperiode voor de veiligheid totdat de B-cellen perifeer zijn aangevuld tot ten minste de ondergrens van normaal. COVID-19-vaccins zijn naar goeddunken van de onderzoeker toegestaan ​​tijdens de behandeling met ocrelizumab.
   2. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 24 weken na screening (Bezoek 1) of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) of behandeling met experimentele procedures voor MS (bijv. behandeling voor chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie) binnen 24 weken na screening (Bezoek 1).
   3. Eerdere behandeling met op B-cellen gerichte therapieën (d.w.z. rituximab, ocrelizumab, atacicept, tabalumab, belimumab, ofatumumab of obinutuzumab).
   4. Elke eerdere behandeling met totale lichaamsbestraling of beenmergtransplantatie.
   5. Eerdere behandeling met natalizumab in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan baseline (dag 0) of fingolimod in de laatste 2 weken voorafgaand aan screening (bezoek 1).
   6. Patiënten die eerder zijn behandeld met teriflunomide, tenzij een versnelde eliminatieprocedure is geïmplementeerd en/of een teriflunomide-serumspiegel van minder dan 2 mcg/ml is gedocumenteerd voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).
   7. Eerdere behandeling met azathioprine, mycofenolaatmofetil of methotrexaat in de laatste 12 weken voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).
   8. Eerdere behandeling met ciclosporine of cladribine op enig moment in het verleden in de laatste 96 weken voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).
   9. Eerdere behandeling met mitoxantron, alemtuzumab of cyclofosfamide op elk moment.
   10. Behandeling met dalfampridine tenzij op een stabiele dosis gedurende ≥30 dagen voorafgaand aan de screening (Bezoek 1). Waar mogelijk moeten patiënten tijdens de behandelingsperiode op stabiele doses blijven.

6. Uitsluitingen met betrekking tot laboratoriumbevindingen:

   1. Positief serum β-humaan choriongonadotrofine (hCG) gemeten bij screening.
   2. Positieve screeningtests voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg] positief, of positief hepatitis B-kernantilichaam [totaal HbcAb], of andere vergelijkbare tests bevestigd door een positieve virale DNA-polymerasekettingreactie [PCR]), binnen de 6 voorafgaande maanden naar dag 0.
   3. Positieve tuberculinehuidtest of Quantiferon Gold TB-test, tenzij eerder gedocumenteerde behandeling voor latente TB binnen de 12 maanden voorafgaand aan Dag 0 of een negatieve test binnen de 12 maanden voorafgaand aan Dag 0.
   4. Bewijs van acute of chronische hepatitis, of bewijs van klinisch significant verminderde leverfunctie door middel van klinische en laboratoriumevaluatie waaronder alkalische fosfatase >1,5x ULN, ALAT of ASAT >2x ULN; GGT>3x ULN of bilirubine >ULN.
   5. Elke andere klinisch significante laboratoriumafwijking die de patiënt in gevaar kan brengen.

Uitsluitingscriteria voor die patiënten die de kernstudie hebben voltooid en opnieuw instemmen en zich opnieuw inschrijven om het bezoek van maand 30 te voltooien. Patiënten moeten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Uitsluitingen in verband met algemene gezondheid:

   1. Zwangerschap of borstvoeding.
   2. Chronische behandeling met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva in de loop van het onderzoek.

2. Uitsluitingen met betrekking tot medicijnen:

   1. Levende/levende verzwakte vaccins moeten worden vermeden tijdens de behandeling en de follow-upperiode voor de veiligheid totdat de B-cellen perifeer zijn aangevuld tot ten minste de ondergrens van normaal. COVID-19-vaccins zijn naar goeddunken van de onderzoeker toegestaan ​​tijdens de behandeling met ocrelizumab.
   2. Behandeling met dalfampridine tenzij op stabiele dosis. Waar mogelijk moeten patiënten tijdens de behandelingsperiode op stabiele doses blijven.

3. Uitsluitingen met betrekking tot laboratoriumbevindingen:

   1. Elke klinisch significante laboratoriumafwijking tijdens het onderzoek die de patiënt in gevaar kan brengen.