Ein systemischer Ansatz zum Verständnis von Krankheitsprozessen bei Multipler Sklerose

Die Studienpatienten werden aus der Population von Patienten mit schubförmiger MS rekrutiert, die eine Behandlung mit Ocrelizumab beginnen und im Swedish MS Center in Seattle, Washington, und im Providence MS Center in Portland, Oregon, beobachtet werden.

MS-Population und eine Referenz-Nicht-MS-Population

Einschlusskriterien:

1. Kann den Zweck und das Risiko der Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung, die die von der FDA genehmigten Indikationen für eine Behandlung mit Ocrelizumab erfüllen.
3. Eine eindeutige Diagnose einer schubförmigen MS (RMS) haben (Lublin et al. 2014).
4. Screening-EDSS ≤ 5,0.
5. Die Krankheitsdauer seit Beginn der Krankheitssymptome beträgt ≤ 15 Jahre.
6. Dokumentation von 1 oder mehreren DMT-Rückfällen oder 1 MRT des Gehirns, das neue oder vergrößerte T2-Läsion(en) in den 2 Jahren vor dem Screening-Besuch aufdeckt (dies könnte DMT-naive Patienten einschließen).
7. Der Patient weist keine klinisch bedeutsamen Erkrankungen auf, basierend auf der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und dem Laborscreening, wie vom Prüfer definiert, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen würden.
8. Der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes bereit und in der Lage, die Protokollbewertungen und Besuche einzuhalten.
9. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode und zur Vermeidung des Stillens während des Studienzeitraums sowie für Patienten, die Ocrelizumab erhalten haben, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.

Einschlusskriterien für diejenigen Patienten, die die Kernstudie abgeschlossen haben und erneut zustimmen und sich erneut einschreiben, um den Besuch im 30. Monat abzuschließen. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Kann den Zweck und das Risiko der Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
2. An der Kernstudie teilgenommen haben und weiterhin Ocrelizumab erhalten.
3. 120 ± 14 Tage nach der ersten Ocrelizumab-Dosis in der Kernstudie nicht vergangen sind.
4. Diagnose einer schubförmigen MS zum Zeitpunkt der Einwilligung.
5. Der Patient ist nach Meinung des Prüfarztes bereit und in der Lage, die Protokollbewertungen und Besuche einzuhalten.
6. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode und zum Vermeiden des Stillens während des Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Ocrelizumab.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose einer fortschreitenden MS beim Screening.
2. Der Patient ist aus irgendeinem Grund nicht in der Lage, sich einer MRT mit Gadolinium-Kontrastbildgebung zu unterziehen.

3. Bekanntes Vorhandensein anderer neurologischer Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Vorgeschichte zerebrovaskulärer Erkrankungen.
   2. Anamnese oder bekanntes Vorhandensein eines ZNS-Tumors.
   3. Anamnese oder bekanntes Vorliegen möglicher metabolischer Ursachen einer Myelopathie.
   4. Vorgeschichte einer peripheren Neuropathie.
   5. Anamnese oder bekanntes Vorliegen einer Infektionskrankheit des ZNS.
   6. Vorgeschichte einer genetisch vererbten degenerativen ZNS-Erkrankung.
   7. Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung, Anti-Aquaporin-4-IgG oder Anti-MOG-IgG.
   8. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
   9. Anamnese oder bekanntes Vorliegen anderer gleichzeitiger systemischer oder nervöser Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise eine fortschreitende neurologische Erkrankung verursachen können.
   10. Vorgeschichte schwerer, klinisch bedeutsamer Hirn- oder Rückenmarksverletzungen (z. B. Gehirnkontusion, Rückenmarkskompression).

4. Ausschlüsse im Zusammenhang mit der allgemeinen Gesundheit:

   1. Schwangerschaft oder Stillzeit.
   2. Chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva im Verlauf der Studie.
   3. Anamnese oder derzeit aktive primäre oder sekundäre Immunschwäche.
   4. Fehlender periphervenöser Zugang.
   5. Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
   6. Signifikante oder unkontrollierte nicht neurologische Systemerkrankung.
   7. Signifikante aktive Infektionen müssen behandelt und behoben werden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden können.
   8. Patienten in einem immungeschwächten Zustand.
   9. Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell-Hautkrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.

5. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Medikamenten:

   1. Ihre letzte COVID-19-Impfung sollte mindestens 2 Wochen vor der ersten Infusion von Ocrelizumab verabreicht werden und alle Impfungen sollten mindestens 6 Wochen vor der ersten Infusion verabreicht werden. Lebendimpfstoffe/abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten während der Behandlungs- und Sicherheitsnachbeobachtungszeit vermieden werden, bis die B-Zellen peripher mindestens bis zur unteren Normgrenze aufgefüllt sind. COVID-19-Impfstoffe sind während der Behandlung mit Ocrelizumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
   2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening (Besuch 1) oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder Behandlung mit experimentellen Verfahren für MS (z. B. Behandlung chronischer cerebrospinaler Veneninsuffizienz) innerhalb von 24 Wochen Vorführung (Besuch 1).
   3. Vorherige Behandlung mit gezielten B-Zell-Therapien (z. B. Rituximab, Ocrelizumab, Atacicept, Tabalumab, Belimumab, Ofatumumab oder Obinutuzumab).
   4. Jede vorherige Behandlung mit Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarktransplantation.
   5. Vorherige Behandlung mit Natalizumab in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 0) oder Fingolimod in den letzten 2 Wochen vor dem Screening (Besuch 1).
   6. Patienten, die zuvor mit Teriflunomid behandelt wurden, es sei denn, es wird ein beschleunigtes Eliminationsverfahren durchgeführt und/oder vor dem Screening (Besuch 1) wird ein Teriflunomid-Serumspiegel von weniger als 2 µg/ml dokumentiert.
   7. Vorherige Behandlung mit Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Methotrexat in den letzten 12 Wochen vor dem Screening (Besuch 1).
   8. Vorherige Behandlung mit Ciclosporin oder Cladribin zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit in den letzten 96 Wochen vor dem Screening (Besuch 1).
   9. Vorherige Behandlung mit Mitoxantron, Alemtuzumab oder Cyclophosphamid jederzeit möglich.
   10. Behandlung mit Dalfampridin, sofern keine stabile Dosis für ≥ 30 Tage vor dem Screening eingenommen wird (Besuch 1). Wo immer möglich, sollten die Patienten während der gesamten Behandlungsdauer eine stabile Dosis beibehalten.

6. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Laborbefunden:

   1. Positives Serum-β-humanes Choriongonadotropin (hCG), gemessen beim Screening.
   2. Positive Screening-Tests auf Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] positiv oder positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [Gesamt-HbcAb] oder andere vergleichbare Tests, bestätigt durch eine positive virale DNA-Polymerasekettenreaktion [PCR]), innerhalb der letzten 6 Monate zuvor bis Tag 0.
   3. Positiver Tuberkulin-Hauttest oder Quantiferon-Gold-TB-Test, es sei denn, eine zuvor dokumentierte Behandlung latenter Tuberkulose innerhalb der 12 Monate vor Tag 0 oder ein negativer Test innerhalb der 12 Monate vor Tag 0.
   4. Hinweise auf eine akute oder chronische Hepatitis oder Hinweise auf eine klinisch signifikant eingeschränkte Leberfunktion durch klinische und Laboruntersuchungen, einschließlich alkalischer Phosphatase >1,5x ULN, ALT oder AST >2x ULN; GGT > 3x ULN oder Bilirubin > ULN.
   5. Jede andere klinisch bedeutsame Laboranomalie, die den Patienten gefährden könnte.

Ausschlusskriterien für diejenigen Patienten, die die Kernstudie abgeschlossen haben und erneut zustimmen und sich erneut einschreiben, um den Besuch im 30. Monat abzuschließen. Patienten müssen von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Ausschlüsse im Zusammenhang mit der allgemeinen Gesundheit:

   1. Schwangerschaft oder Stillzeit.
   2. Chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva im Verlauf der Studie.

2. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Medikamenten:

   1. Lebendimpfstoffe/abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten während der Behandlungs- und Sicherheitsnachbeobachtungszeit vermieden werden, bis die B-Zellen peripher mindestens bis zur unteren Normgrenze aufgefüllt sind. COVID-19-Impfstoffe sind während der Behandlung mit Ocrelizumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
   2. Behandlung mit Dalfampridin, sofern keine stabile Dosis vorliegt. Wo immer möglich, sollten die Patienten während der gesamten Behandlungsdauer eine stabile Dosis beibehalten.

3. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Laborbefunden:

   1. Jede klinisch signifikante Laboranomalie während der Studie, die den Patienten gefährden könnte.