En systemtilgang til at forstå sygdomsprocesser i multipel sklerose

Undersøgelsespatienter vil blive rekrutteret fra populationen af ​​recidiverende MS-patienter, der starter behandling med ocrelizumab, og som følges på det svenske MS Center i Seattle, Washington og Providence MS Center i Portland, Oregon.

MS-population og en reference-ikke-MS-population

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå formålet og risikoen ved undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 60, inklusive på tidspunktet for samtykke, som opfylder FDA-godkendte indikationer for at modtage ocrelizumab-behandling.
3. Har en sikker diagnose med recidiverende MS (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Screening EDSS ≤ 5,0.
5. Har en længde af sygdomsvarighed siden sygdomssymptomdebut ≤ 15 år.
6. Dokumentation af 1 eller flere on-DMT-tilbagefald eller 1 hjerne-MRI, der afslører nye eller forstørrede T2-læsioner i løbet af de 2 år forud for screeningsbesøget (dette kan omfatte DMT-naive patienter).
7. Patienten har ingen klinisk signifikante medicinske tilstande baseret på sygehistorie, fysisk undersøgelse og laboratoriescreening, som defineret af investigator, som ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
8. Patienten er villig til og i stand til at overholde protokolvurderingerne og besøgene efter investigators mening.
9. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at bruge en effektiv præventionsmetode og undgå amning i undersøgelsesperioden, og for de patienter, der har fået ocrelizumab, i mindst 6 måneder efter sidste dosis.

Inklusionskriterier for de patienter, der har afsluttet kerneundersøgelsen og giver sit samtykke og gentilmelder sig for at gennemføre besøget 30. måned. Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at deltage i undersøgelsen:

1. Kunne forstå formålet og risikoen ved undersøgelsen og give skriftligt informeret samtykke.
2. Har deltaget i kernestudiet og fortsætter med at modtage ocrelizumab.
3. Har ikke passeret uge 120±14 dage efter initial dosis af ocrelizumab i kernestudiet.
4. Diagnose af recidiverende MS på tidspunktet for samtykke.
5. Patienten er villig til og i stand til at overholde protokolvurderingerne og besøgene efter investigators mening.
6. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at bruge en effektiv præventionsmetode og undgå amning i undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af ocrelizumab.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af progressiv MS ved screening.
2. Patienten er af en eller anden grund ikke i stand til at gennemgå MR med gadolinium kontrastbilleddannelse.

3. Kendt tilstedeværelse af andre neurologiske lidelser, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Anamnese med cerebrovaskulære lidelser.
   2. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af CNS-tumor.
   3. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af potentielle metaboliske årsager til myelopati.
   4. Historie om perifer neuropati.
   5. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af infektionssygdom i CNS.
   6. Historie om genetisk arvelig CNS degenerativ lidelse.
   7. Neuromyelitis optica spectrum disorder, anti-Aquaporin 4 IgG eller Anti-MOG IgG.
   8. Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
   9. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af andre samtidige systemiske eller autoimmune sygdomme i nervesystemet, der potentielt kan forårsage progressiv neurologisk sygdom.
   10. Anamnese med alvorlige, klinisk signifikante hjerne- eller rygmarvstraumer (f.eks. cerebral kontusion, rygmarvskompression).

4. Udelukkelser relateret til generel sundhed:

   1. Graviditet eller amning.
   2. Kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva i løbet af undersøgelsen.
   3. Anamnese eller aktuelt aktiv primær eller sekundær immundefekt.
   4. Manglende perifer venøs adgang.
   5. Overfølsomhed over for ocrelizumab eller over for et eller flere af dets hjælpestoffer.
   6. Signifikant eller ukontrolleret ikke-neurologisk systemisk sygdom.
   7. Betydelige aktive infektioner skal behandles og afhjælpes før eventuel inklusion i undersøgelsen.
   8. Patienter i en immunkompromitteret tilstand.
   9. Patienter med malignitet i anamnesen, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcellehudkræft eller in situ livmoderhalskræft.

5. Udelukkelser relateret til medicin:

   1. Din sidste COVID-19-vaccine skal gives mindst 2 uger før, og alle vacciner skal gives mindst 6 uger før den første infusion af ocrelizumab. Levende/levende svækkede vacciner bør undgås under behandlings- og sikkerhedsopfølgningsperioden, indtil B-cellerne er perifert fyldt op til mindst den nedre normalgrænse. COVID-19-vacciner er tilladt efter undersøgerens skøn under ocrelizumab-behandling.
   2. Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 24 uger efter screening (besøg 1) eller fem halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) eller behandling med en hvilken som helst eksperimentel procedure for MS (f.eks. behandling for kronisk cerebrospinal venøs insufficiens) inden for 24 uger efter screening (besøg 1).
   3. Tidligere behandling med B-celle-målrettede terapier (dvs. rituximab, ocrelizumab, atacicept, tabalumab, belimumab, ofatumumab eller obinutuzumab).
   4. Enhver tidligere behandling med total kropsbestråling eller knoglemarvstransplantation.
   5. Tidligere behandling med natalizumab inden for de sidste 4 uger før baseline (dag 0) eller fingolimod inden for de sidste 2 uger før screening (besøg 1).
   6. Patienter, der tidligere er behandlet med teriflunomid, medmindre der er implementeret en accelereret eliminationsprocedure og/eller serumniveauet for teriflunomid på mindre end 2 mcg/ml er dokumenteret før screening (besøg 1).
   7. Tidligere behandling med azathioprin, mycophenolatmofetil eller methotrexat inden for de sidste 12 uger før screening (besøg 1).
   8. Tidligere behandling med cyclosporin eller cladribin på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden inden for de sidste 96 uger før screening (besøg 1).
   9. Tidligere behandling med mitoxantron, alemtuzumab eller cyclophosphamid til enhver tid.
   10. Behandling med dalfampridin, medmindre der er en stabil dosis i ≥30 dage før screening (besøg 1). Hvor det er muligt, bør patienterne forblive på stabile doser gennem hele behandlingsperioden.

6. Udelukkelser relateret til laboratoriefund:

   1. Positivt serum β-humant choriongonadotropin (hCG) målt ved screening.
   2. Positive screeningstests for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] positivt eller positivt hepatitis B kerneantistof [total HbcAb], eller andre sammenlignelige test bekræftet af en positiv viral DNA polymerase kædereaktion [PCR]), inden for de 6 måneder før til dag 0.
   3. Positiv tuberkulin-hudtest eller Quantiferon Gold TB-test, medmindre tidligere dokumenteret behandling for latent TB inden for de 12 måneder før dag 0 eller en negativ test inden for de 12 måneder før dag 0.
   4. Bevis på akut eller kronisk hepatitis eller tegn på klinisk signifikant svækket leverfunktion gennem klinisk og laboratorieevaluering inklusive alkalisk fosfatase >1,5x ULN, ALT eller AST >2x ULN; GGT>3x ULN eller bilirubin >ULN.
   5. Enhver anden klinisk signifikant laboratorieabnormitet, som kan bringe patienten i fare.

Eksklusionskriterier for de patienter, der har afsluttet kerneundersøgelsen og er ved at give sit samtykke og gentilmelde sig for at gennemføre besøget 30. måned. Patienter skal udelukkes fra at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Udelukkelser relateret til generel sundhed:

   1. Graviditet eller amning.
   2. Kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller immunsuppressiva i løbet af undersøgelsen.

2. Udelukkelser relateret til medicin:

   1. Levende/levende svækkede vacciner bør undgås under behandlings- og sikkerhedsopfølgningsperioden, indtil B-cellerne er perifert fyldt op til mindst den nedre normalgrænse. COVID-19-vacciner er tilladt efter undersøgerens skøn under ocrelizumab-behandling.
   2. Behandling med dalfampridin, medmindre den er i stabil dosis. Hvor det er muligt, bør patienterne forblive på stabile doser gennem hele behandlingsperioden.

3. Udelukkelser relateret til laboratoriefund:

   1. Enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet under undersøgelsen, som kan bringe patienten i fare.