Podejście systemowe do zrozumienia procesów chorobowych w stwardnieniu rozsianym

Pacjenci biorący udział w badaniu będą rekrutowani z populacji pacjentów z rzutową postacią SM rozpoczynających leczenie okrelizumabem, którzy są obserwowani w szwedzkim ośrodku SM w Seattle w stanie Waszyngton oraz w ośrodku Providence w Portland w stanie Oregon.

populacja stwardnienia rozsianego i referencyjna populacja osób nie chorujących na stwardnienie rozsiane

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć cel i ryzyko badania oraz wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 60 lat włącznie w momencie wyrażenia zgody, którzy spełniają wskazania zatwierdzone przez FDA do leczenia okrelizumabem.
3. Mieć ostateczną diagnozę nawracającego stwardnienia rozsianego (RMS) (Lublin i wsp. 2014).
4. Badanie przesiewowe EDSS ≤ 5,0.
5. Mieć czas trwania choroby od początku objawów choroby ≤ 15 lat.
6. Dokumentacja 1 lub więcej nawrotów po DMT lub 1 MRI mózgu ujawniającego nowe lub powiększone zmiany T2 w ciągu 2 lat przed wizytą przesiewową (może to dotyczyć pacjentów nieleczonych wcześniej DMT).
7. Pacjent nie ma żadnych klinicznie istotnych schorzeń określonych przez badacza w oparciu o historię choroby, badanie fizykalne i badania laboratoryjne, które mogłyby zakłócić prowadzenie badania.
8. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołów ocen i wizyt w opinii badacza.
9. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń i unikanie karmienia piersią w okresie badania, a dla pacjentek, które otrzymywały okrelizumab, przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Kryteria włączenia dla tych pacjentów, którzy ukończyli badanie główne i ponownie wyrażają zgodę i ponownie rejestrują się, aby ukończyć wizytę w 30. miesiącu. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Potrafi zrozumieć cel i ryzyko badania oraz wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Brali udział w badaniu głównym i nadal otrzymują okrelizumab.
3. W badaniu głównym nie minął tydzień 120 ± 14 dni po dawce początkowej okrelizumabu.
4. Diagnoza nawracającego stwardnienia rozsianego w momencie wyrażenia zgody.
5. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołów ocen i wizyt w opinii badacza.
6. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i unikanie karmienia piersią w okresie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki okrelizumabu.

Kryteria wyłączenia:

1. Diagnoza postępującego stwardnienia rozsianego podczas badań przesiewowych.
2. Pacjent z jakiegokolwiek powodu nie może poddać się rezonansowi magnetycznemu z kontrastem zawierającym gadolin.

3. Znana obecność innych zaburzeń neurologicznych, w tym między innymi następujących:

   1. Historia zaburzeń naczyniowo-mózgowych.
   2. Historia lub znana obecność guza OUN.
   3. Historia lub znana obecność potencjalnych metabolicznych przyczyn mielopatii.
   4. Historia neuropatii obwodowej.
   5. Historia lub znana obecność choroby zakaźnej OUN.
   6. Historia genetycznie dziedzicznej choroby zwyrodnieniowej OUN.
   7. Zapalenie nerwu wzrokowego i rdzenia nerwu wzrokowego, IgG anty-Akwaporyna 4 lub IgG Anty-MOG.
   8. Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).
   9. Historia lub znana obecność innych współistniejących zaburzeń autoimmunologicznych układowych lub nerwowych, potencjalnie powodujących postępującą chorobę neurologiczną.
   10. Historia ciężkiego, klinicznie znaczącego urazu mózgu lub rdzenia kręgowego (np. stłuczenie mózgu, ucisk rdzenia kręgowego).

4. Wyłączenia dotyczące ogólnego stanu zdrowia:

   1. Ciąża lub laktacja.
   2. Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi w trakcie badania.
   3. Historia lub obecnie aktywny pierwotny lub wtórny niedobór odporności.
   4. Brak obwodowego dostępu żylnego.
   5. Nadwrażliwość na okrelizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
   6. Znacząca lub niekontrolowana nieneurologiczna choroba ogólnoustrojowa.
   7. Istotne aktywne infekcje muszą być leczone i wyeliminowane przed ewentualnym włączeniem do badania.
   8. Pacjenci w stanie obniżonej odporności.
   9. Pacjenci z chorobą nowotworową w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.

5. Wyłączenia związane z lekami:

   1. Ostatnią szczepionkę przeciwko COVID-19 należy podać co najmniej 2 tygodnie przed, a wszystkie szczepionki należy podać co najmniej 6 tygodni przed pierwszym wlewem okrelizumabu. Należy unikać szczepień żywych/żywych atenuowanych podczas leczenia i okresu obserwacji bezpieczeństwa, dopóki komórki B nie zostaną uzupełnione obwodowo co najmniej do dolnej granicy normy. Szczepionki przeciwko COVID-19 są dozwolone według uznania badacza podczas leczenia okrelizumabem.
   2. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego (Wizyta 1) lub pięć okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub leczenie dowolnymi procedurami eksperymentalnymi w przypadku stwardnienia rozsianego (np. leczenie przewlekłej mózgowo-rdzeniowej niewydolności żylnej) w ciągu 24 tygodni od badanie przesiewowe (Wizyta 1).
   3. Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi na limfocyty B (tj. rytuksymabem, okrelizumabem, ataciceptem, tabalumabem, belimumabem, ofatumumabem lub obinutuzumabem).
   4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie z napromienianiem całego ciała lub przeszczepem szpiku kostnego.
   5. Wcześniejsze leczenie natalizumabem w ciągu ostatnich 4 tygodni przed punktem wyjściowym (dzień 0) lub fingolimodem w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem przesiewowym (wizyta 1).
   6. Pacjenci leczeni wcześniej teryflunomidem, chyba że wdrożono procedurę przyspieszonej eliminacji i/lub udokumentowano, że przed badaniem przesiewowym stężenie teryflunomidu w surowicy jest mniejsze niż 2 µg/ml (wizyta 1).
   7. Wcześniejsze leczenie azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub metotreksatem w ciągu ostatnich 12 tygodni przed badaniem przesiewowym (Wizyta 1).
   8. Wcześniejsze leczenie cyklosporyną lub kladrybiną w dowolnym momencie w przeszłości w ciągu ostatnich 96 tygodni przed badaniem przesiewowym (Wizyta 1).
   9. Wcześniejsze leczenie mitoksantronem, alemtuzumabem lub cyklofosfamidem w dowolnym momencie.
   10. Leczenie dalfamprydyną, o ile nie stosuje się stałej dawki przez ≥30 dni przed badaniem przesiewowym (wizyta 1). Jeśli to możliwe, pacjenci powinni przyjmować stałe dawki przez cały okres leczenia.

6. Wyłączenia związane z wynikami badań laboratoryjnych:

   1. Dodatnia β-ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) w surowicy zmierzona podczas badania przesiewowego.
   2. Dodatnie testy przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [całkowite HbcAb] lub inne porównywalne testy potwierdzone dodatnim wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy wirusowego DNA [PCR]), w ciągu 6 miesięcy poprzedzających do Dnia 0.
   3. Dodatnia skórna próba tuberkulinowa lub próba Quantiferon Gold TB, chyba że wcześniej udokumentowano leczenie utajonej gruźlicy w ciągu 12 miesięcy poprzedzających dzień 0 lub wynik testu ujemnego w ciągu 12 miesięcy poprzedzających dzień 0.
   4. Dowody ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby lub dowody klinicznie istotnego upośledzenia czynności wątroby, potwierdzone klinicznie i laboratoryjnie, w tym aktywność fosfatazy alkalicznej >1,5x GGN, AlAT lub AspAT >2x GGN; GGT > 3x GGN lub bilirubina > GGN.
   5. Wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą narazić pacjenta na ryzyko.

Kryteria wykluczenia dla tych pacjentów, którzy ukończyli badanie główne i ponownie wyrażają zgodę i rejestrację, aby ukończyć wizytę w 30. miesiącu. Pacjenci muszą zostać wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wyłączenia dotyczące ogólnego stanu zdrowia:

   1. Ciąża lub laktacja.
   2. Przewlekłe leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi w trakcie badania.

2. Wyłączenia związane z lekami:

   1. Należy unikać szczepień żywych/żywych atenuowanych podczas leczenia i okresu obserwacji bezpieczeństwa, dopóki komórki B nie zostaną uzupełnione obwodowo co najmniej do dolnej granicy normy. Szczepionki przeciwko COVID-19 są dozwolone według uznania badacza podczas leczenia okrelizumabem.
   2. Leczenie dalfamprydyną, chyba że w stabilnej dawce. Jeśli to możliwe, pacjenci powinni przyjmować stałe dawki przez cały okres leczenia.

3. Wyłączenia związane z wynikami badań laboratoryjnych:

   1. Każda klinicznie istotna nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych podczas badania, która może narazić pacjenta na ryzyko.