Un approccio sistemico alla comprensione dei processi patologici nella sclerosi multipla

I pazienti dello studio saranno reclutati dalla popolazione di pazienti con SM recidivante che iniziano il trattamento con ocrelizumab, che sono seguiti presso lo Swedish MS Center di Seattle, Washington e il Providence MS Center di Portland, Oregon.

Popolazione SM e una popolazione non SM di riferimento

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere lo scopo e il rischio dello studio e fornire il consenso informato scritto.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 60 anni, compreso al momento del consenso, che soddisfano le indicazioni approvate dalla FDA per ricevere il trattamento con ocrelizumab.
3. Avere una diagnosi definitiva di SM recidivante (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Screening EDSS ≤ 5,0.
5. Avere una durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi della malattia ≤ 15 anni.
6. Documentazione di 1 o più recidive su DMT o 1 risonanza magnetica cerebrale che riveli lesioni T2 nuove o ingrandite nei 2 anni precedenti la visita di screening (questo potrebbe includere pazienti naïve DMT).
7. - Il paziente non presenta condizioni mediche clinicamente significative basate su anamnesi, esame fisico e screening di laboratorio, come definito dallo sperimentatore, che interferirebbero con la conduzione dello studio.
8. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le valutazioni e le visite del protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.
9. Per le donne in età fertile: accordo per utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite ed evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio, e per quei pazienti che hanno ricevuto ocrelizumab, per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di inclusione per quei pazienti che hanno completato lo studio di base e stanno nuovamente acconsentendo e ri-arruolandosi per completare la visita del mese 30. I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per partecipare allo studio:

1. In grado di comprendere lo scopo e il rischio dello studio e fornire il consenso informato scritto.
2. Hanno partecipato allo studio principale e continuano a ricevere ocrelizumab.
3. Non sono trascorsi 120 ± 14 giorni dalla dose iniziale di ocrelizumab nello studio principale.
4. Diagnosi di SM recidivante al momento del consenso.
5. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le valutazioni e le visite del protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.
6. Per le donne in età fertile: accordo per utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite ed evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di ocrelizumab.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di SM progressiva allo screening.
2. Il paziente non è in grado di sottoporsi a risonanza magnetica con immagini di contrasto al gadolinio per qualsiasi motivo.

3. Presenza nota di altri disturbi neurologici, inclusi ma non limitati a quanto segue:

   1. Storia di disturbi cerebrovascolari.
   2. Storia o presenza nota di tumore del SNC.
   3. Anamnesi o presenza nota di potenziali cause metaboliche di mielopatia.
   4. Storia di neuropatia periferica.
   5. Anamnesi o presenza nota di malattia infettiva del SNC.
   6. Storia di malattia degenerativa del SNC geneticamente ereditata.
   7. Disturbo dello spettro della neuromielite ottica, IgG anti-acquaporina 4 o IgG anti-MOG.
   8. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
   9. Anamnesi o presenza nota di qualsiasi altro disturbo autoimmune sistemico o del sistema nervoso concomitante, potenzialmente causa di malattia neurologica progressiva.
   10. Anamnesi di grave trauma cerebrale o del midollo spinale clinicamente significativo (ad esempio, contusione cerebrale, compressione del midollo spinale).

4. Esclusioni relative alla salute generale:

   1. Gravidanza o allattamento.
   2. Trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o immunosoppressori durante il corso dello studio.
   3. Storia o immunodeficienza primaria o secondaria attualmente attiva.
   4. Mancanza di accesso venoso periferico.
   5. Ipersensibilità a ocrelizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
   6. Malattia sistemica non neurologica significativa o incontrollata.
   7. Le infezioni attive significative devono essere trattate e risolte prima di una possibile inclusione nello studio.
   8. Pazienti in stato immunocompromesso.
   9. Pazienti con anamnesi di malignità, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ.

5. Esclusioni relative ai farmaci:

   1. Il tuo ultimo vaccino COVID-19 deve essere somministrato almeno 2 settimane prima e tutti i vaccini devono essere somministrati almeno 6 settimane prima della prima infusione di ocrelizumab. I vaccini vivi/vivi attenuati devono essere evitati durante il trattamento e il periodo di follow-up di sicurezza fino a quando i linfociti B non si sono riempiti perifericamente almeno al limite inferiore della norma. I vaccini COVID-19 sono consentiti a discrezione dello sperimentatore durante il trattamento con ocrelizumab.
   2. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 24 settimane dallo screening (Visita 1) o cinque emivite del farmaco sperimentale (qualunque sia il più lungo) o trattamento con qualsiasi procedura sperimentale per la SM (ad esempio, trattamento per l'insufficienza venosa cerebrospinale cronica) entro 24 settimane screening (Visita 1).
   3. Precedente trattamento con terapie mirate alle cellule B (ad esempio rituximab, ocrelizumab, atacicept, tabalumab, belimumab, ofatumumab o obinutuzumab).
   4. Qualsiasi precedente trattamento con irradiazione totale del corpo o trapianto di midollo osseo.
   5. Precedente trattamento con natalizumab nelle ultime 4 settimane prima del basale (giorno 0) o fingolimod nelle ultime 2 settimane prima dello screening (visita 1).
   6. Pazienti precedentemente trattati con teriflunomide, a meno che non sia implementata una procedura di eliminazione accelerata e/o sia documentato un livello sierico di teriflunomide inferiore a 2 mcg/ml prima dello screening (Visita 1).
   7. Precedente trattamento con azatioprina, micofenolato mofetile o metotrexato nelle ultime 12 settimane prima dello screening (Visita 1).
   8. Precedente trattamento con ciclosporina o cladribina in qualsiasi momento nelle ultime 96 settimane prima dello screening (Visita 1).
   9. Precedente trattamento con mitoxantrone, alemtuzumab o ciclofosfamide in qualsiasi momento.
   10. Trattamento con dalfampridina a meno che non sia in dose stabile per ≥30 giorni prima dello screening (Visita 1). Ove possibile, i pazienti devono mantenere dosi stabili per tutto il periodo di trattamento.

6. Esclusioni relative ai risultati di laboratorio:

   1. β-gonadotropina corionica umana (hCG) sierica positiva misurata allo screening.
   2. Test di screening positivi per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] positivo, o anticorpo centrale dell'epatite B [HbcAb totale] positivo, o altri test comparabili confermati da una reazione a catena della DNA polimerasi virale [PCR] positiva), entro i 6 mesi precedenti al giorno 0.
   3. Test cutaneo alla tubercolina positivo o test Quantiferon Gold TB, a meno che non sia stato precedentemente documentato un trattamento per tubercolosi latente entro i 12 mesi precedenti il ​​giorno 0 o un test negativo entro i 12 mesi precedenti il ​​giorno 0.
   4. Evidenza di epatite acuta o cronica o evidenza di funzionalità epatica clinicamente significativamente compromessa attraverso la valutazione clinica e di laboratorio inclusa fosfatasi alcalina> 1,5 volte ULN, ALT o AST> 2 volte ULN; GGT>3x ULN o bilirubina >ULN.
   5. Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa che possa mettere a rischio il paziente.

Criteri di esclusione per quei pazienti che hanno completato lo studio di base e stanno nuovamente acconsentendo e ri-arruolandosi per completare la visita del mese 30. I pazienti devono essere esclusi dalla partecipazione allo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Esclusioni relative alla salute generale:

   1. Gravidanza o allattamento.
   2. Trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o immunosoppressori durante il corso dello studio.

2. Esclusioni relative ai farmaci:

   1. I vaccini vivi/vivi attenuati devono essere evitati durante il trattamento e il periodo di follow-up di sicurezza fino a quando i linfociti B non si sono riempiti perifericamente almeno al limite inferiore della norma. I vaccini COVID-19 sono consentiti a discrezione dello sperimentatore durante il trattamento con ocrelizumab.
   2. Trattamento con dalfampridina a meno che non sia a dose stabile. Ove possibile, i pazienti devono mantenere dosi stabili per tutto il periodo di trattamento.

3. Esclusioni relative ai risultati di laboratorio:

   1. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa durante lo studio che possa mettere a rischio il paziente.