Uma Abordagem de Sistemas para Compreender os Processos da Doença na Esclerose Múltipla

Os pacientes do estudo serão recrutados da população de pacientes com EM recidivante iniciando o tratamento com ocrelizumabe, que estão sendo acompanhados no Centro Sueco de EM em Seattle, Washington e no Providence MS Center em Portland, Oregon.

População com EM e uma população de referência sem EM

Critério de inclusão:

1. Capaz de entender o propósito e o risco do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 60 anos, inclusive no momento do consentimento, que atendem às indicações aprovadas pela FDA para receber tratamento com ocrelizumabe.
3. Ter um diagnóstico definitivo de EM recidivante (RMS) (Lublin et al. 2014).
4. Triagem EDSS ≤ 5,0.
5. Ter um tempo de duração da doença desde o início dos sintomas da doença ≤ 15 anos.
6. Documentação de 1 ou mais recidivas em DMT, ou 1 RM cerebral revelando lesão(ões) T2 nova(s) ou aumentada(s) nos 2 anos anteriores à visita de triagem (isso pode incluir pacientes virgens de DMT).
7. O paciente não tem nenhuma condição médica clinicamente significativa com base no histórico médico, exame físico e triagem laboratorial, conforme definido pelo investigador, que possa interferir na condução do estudo.
8. O paciente está disposto e apto a cumprir as avaliações e visitas do protocolo, na opinião do investigador.
9. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em usar um método anticoncepcional eficaz e evitar a amamentação durante o período do estudo, e para aquelas pacientes que receberam ocrelizumabe, por pelo menos 6 meses após a última dose.

Critérios de inclusão para os pacientes que concluíram o estudo principal e estão consentindo novamente e reinscrevendo-se para concluir a visita do 30º mês. Os pacientes devem preencher todos os seguintes critérios para participar do estudo:

1. Capaz de entender o propósito e o risco do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
2. Ter participado do estudo principal e continuar recebendo ocrelizumabe.
3. Não passaram a semana 120±14 dias após a dose inicial de ocrelizumabe no estudo principal.
4. Diagnóstico de EM recidivante no momento do consentimento.
5. O paciente está disposto e apto a cumprir as avaliações e visitas do protocolo, na opinião do investigador.
6. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em usar um método anticoncepcional eficaz e evitar a amamentação durante o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de ocrelizumabe.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de EM progressiva na triagem.
2. O paciente é incapaz de se submeter à ressonância magnética com contraste de gadolínio por qualquer motivo.

3. Presença conhecida de outros distúrbios neurológicos, incluindo, entre outros, os seguintes:

   1. História de distúrbios cerebrovasculares.
   2. História ou presença conhecida de tumor do SNC.
   3. História ou presença conhecida de possíveis causas metabólicas de mielopatia.
   4. História de neuropatia periférica.
   5. História ou presença conhecida de doença infecciosa do SNC.
   6. História de doença degenerativa do SNC herdada geneticamente.
   7. Transtorno do espectro da neuromielite óptica, anti-Aquaporin 4 IgG ou Anti-MOG IgG.
   8. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
   9. História ou presença conhecida de qualquer outro distúrbio autoimune sistêmico ou do sistema nervoso concomitante, potencialmente causando doença neurológica progressiva.
   10. História de trauma grave e clinicamente significativo do cérebro ou da medula espinhal (por exemplo, contusão cerebral, compressão da medula espinhal).

4. Exclusões relacionadas à saúde geral:

   1. Gravidez ou lactação.
   2. Tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores durante o estudo.
   3. Histórico ou imunodeficiência primária ou secundária atualmente ativa.
   4. Falta de acesso venoso periférico.
   5. Hipersensibilidade ao ocrelizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
   6. Doença sistêmica não neurológica significativa ou não controlada.
   7. Infecções ativas significativas devem ser tratadas e resolvidas antes de uma possível inclusão no estudo.
   8. Pacientes em estado imunocomprometido.
   9. Pacientes com história de malignidade, exceto câncer de pele basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ.

5. Exclusões relacionadas a medicamentos:

   1. Sua última vacina COVID-19 deve ser administrada pelo menos 2 semanas antes e todas as vacinas devem ser administradas pelo menos 6 semanas antes da primeira infusão de ocrelizumabe. Vacinas vivas/vivas atenuadas devem ser evitadas durante o tratamento e o período de acompanhamento de segurança até que as células B sejam perifericamente preenchidas pelo menos até o limite inferior do normal. Vacinas contra COVID-19 são permitidas a critério do investigador durante o tratamento com ocrelizumabe.
   2. Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 24 semanas após a triagem (Visita 1) ou cinco meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo) ou tratamento com qualquer procedimento experimental para EM (por exemplo, tratamento para insuficiência venosa cerebrospinal crônica) dentro de 24 semanas após triagem (Visita 1).
   3. Tratamento anterior com terapias direcionadas às células B (ou seja, rituximabe, ocrelizumabe, atacicept, tabalumabe, belimumabe, ofatumumabe ou obinutuzumabe).
   4. Qualquer tratamento anterior com irradiação total do corpo ou transplante de medula óssea.
   5. Tratamento anterior com natalizumabe nas últimas 4 semanas antes da linha de base (Dia 0) ou fingolimod nas últimas 2 semanas antes da triagem (Visita 1).
   6. Pacientes previamente tratados com teriflunomida, a menos que um procedimento de eliminação acelerada seja implementado e/ou nível sérico de teriflunomida inferior a 2 mcg/ml seja documentado antes da triagem (consulta 1).
   7. Tratamento anterior com azatioprina, micofenolato de mofetil ou metotrexato nas últimas 12 semanas antes da triagem (consulta 1).
   8. Tratamento anterior com ciclosporina ou cladribina em qualquer momento no passado nas últimas 96 semanas antes da triagem (Visita 1).
   9. Tratamento prévio com mitoxantrona, alentuzumabe ou ciclofosfamida a qualquer momento.
   10. Tratamento com dalfampridina, a menos que em dose estável por ≥30 dias antes da triagem (Visita 1). Sempre que possível, os pacientes devem permanecer em doses estáveis ​​durante todo o período de tratamento.

6. Exclusões relacionadas a achados laboratoriais:

   1. Positivo β-gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico medido na triagem.
   2. Testes de triagem positivos para hepatite B (antígeno de superfície de hepatite B [HbsAg] positivo, ou anticorpo nuclear de hepatite B positivo [HbcAb total] ou outros testes comparáveis ​​confirmados por reação em cadeia da polimerase de DNA viral positiva [PCR]), nos 6 meses anteriores ao dia 0.
   3. Teste tuberculínico positivo ou teste Quantiferon Gold TB, a menos que haja tratamento previamente documentado para TB latente nos 12 meses anteriores ao Dia 0 ou um teste negativo nos 12 meses anteriores ao Dia 0.
   4. Evidência de hepatite aguda ou crônica, ou evidência de função hepática clinicamente significativamente prejudicada por meio de avaliação clínica e laboratorial, incluindo fosfatase alcalina >1,5x LSN, ALT ou AST >2x LSN; GGT > 3x LSN ou bilirrubina > LSN.
   5. Qualquer outra anormalidade laboratorial clinicamente significativa que possa colocar o paciente em risco.

Critérios de exclusão para os pacientes que concluíram o estudo principal e estão consentindo novamente e reinscrevendo-se para concluir a visita do 30º mês. Os pacientes devem ser excluídos da participação no estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Exclusões relacionadas à saúde geral:

   1. Gravidez ou lactação.
   2. Tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores durante o estudo.

2. Exclusões relacionadas a medicamentos:

   1. Vacinas vivas/vivas atenuadas devem ser evitadas durante o tratamento e o período de acompanhamento de segurança até que as células B sejam perifericamente preenchidas pelo menos até o limite inferior do normal. Vacinas contra COVID-19 são permitidas a critério do investigador durante o tratamento com ocrelizumabe.
   2. Tratamento com dalfampridina, a menos que em dose estável. Sempre que possível, os pacientes devem permanecer em doses estáveis ​​durante todo o período de tratamento.

3. Exclusões relacionadas a achados laboratoriais:

   1. Qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa durante o estudo que possa colocar o paciente em risco.