Tutkimus dostarlimabin ja niraparibin yhdistämisen tehokkuuden arvioimiseksi uusiutuneessa EOC:ssa PARPi-hoidon jälkeen

Sisällyttämiskriteerit:

Kohortti A

1. Potilaat, joilla on sekundaarinen PARPi-resistenssi, eli ne, joiden sairaus on uusiutunut yli 6 kuukautta PARPi-ylläpitohoidon jälkeen

   a. Relapsin kriteeri voi olla RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) tai kliiniset oireet

   Kohortti B

2. Potilaat, joilla on primaarinen PARPi-resistenssi, eli potilaat, joiden sairaus on uusiutunut 6 kuukauden sisällä PARPi-ylläpitohoidosta.

   a. Relapsin kriteeri voi olla RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) tai kliiniset oireet

   Molemmat kohortit

3. Potilaat, joilla on uusiutunut seroottinen, endometrioidinen tai kirkassoluinen munasarjasyöpä.
4. Histologisesti vahvistettu diagnoosi (pelkästään sytologia poissuljettu) korkea-asteisesta seroosista, endometrioidisesta tai kirkassoluisesta munasarjasyövästä.
5. Potilaat, joilla on yksi tai kaksi aikaisempaa kemoterapialinjaa. Viimeisen kemoterapian rivin olisi pitänyt sisältää platina.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
7. Arvioitu elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
8. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin tai arvioitava sairaus (GCIG CA-125 kriteerit ja muut).
9. Lääkärin arvion mukaan kiireellistä kemoterapiaa ei kliinisesti tarvita.
10. Formaliinikiinnitetty, parafiiniin upotettu arkistokasvain saatavilla primaarisesta tai uusiutuvasta syövästä, jota tarvitaan kaikille potilaille.
11. Relapsin kasvainbiopsia on pakollinen.
12. Naispotilaiden tulee olla yli 18-vuotiaita.
13. Allekirjoitettu tietoinen suostumus ja kyky noudattaa hoitoa ja seurantaa.

14. Riittävä elimen toiminta:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
    2. Verihiutaleet ≥100 x 10^9/l
    3. Hemoglobiini ≥9 g/dl
    4. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä
    5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini ≤ 1 x ULN, potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x ULN
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 x ULN
15. Riittävästi hallittu verenpaine (BP), systolinen verenpaine ≤140 mmHg ja diastolinen verenpaine ≤90 mmHg. Potilaiden verenpaineen on oltava ≤140/90 mmHg, jonka lääkäri on mittaanut klinikalla 2 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1.

16. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 6 kuukautta lääkkeen antamisen jälkeen. viimeinen annos lääkettä. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen, munanjohtimien, ja/tai kohtu).

    Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, ovat, mutta eivät rajoitu näihin, molemminpuolinen munanjohtimien ligaation ja/tai tukkeuma, miesten sterilointi ja kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

17. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Erittäin oireinen sairaus lääkärin harkinnan mukaan, eli tarvitaan nopeaa remissiota.
2. Potilaat, joilla on limakalvon endoteelin munasarjasyöpä.
3. Munasarjan, munanjohtimen tai vatsakalvon ei-epiteelinen kasvainalkuperä (esim. sukusolukasvaimet).
4. Alhaisen pahanlaatuisen potentiaalin munasarjakasvaimet (esim. rajakasvaimet).
5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin munasarjasyöpä (EOC) 5 vuoden sisällä ennen rekisteröintiä, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen (esim. 5 vuoden OS-osuus > 90 %) ja hoidettiin odotetuilla parantavilla tuloksilla (kuten riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai vaiheen I matala-asteinen kohdun syöpä).
6. Enemmän kuin kaksi aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoito-ohjelmaa; ylläpitohoitoja (esim. bevasitsumabi tai PARPi) ei lasketa erilliseksi riviksi.
7. Yli kaksi riviä PARPi-hoitoja.

8. Muiden samanaikaisten kemoterapialääkkeiden, minkä tahansa muun syövänvastaisen hoidon tai antineoplastisen hormonihoidon tai samanaikainen sädehoito koehoidon aikana (hormonikorvaushoito on sallittu).

   Seuraavia huuhtoutumisvaatimuksia on noudatettava aikaisemmissa hoidoissa/toimenpiteissä:

   g. leikkaus: ≥3 viikkoa ennen hoitoa

   h. tutkimushoito: 4 viikon sisällä tai alle 5 puoliintumisajan sisällä, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen hoitoa

   i. säteily: säteily, joka kattaa > 20 % luuytimestä ≤ 2 viikkoa ennen hoitoa

9. Potilaalla on tiedossa MDS- tai AML-sairaushistoria tai nykyinen diagnoosi.
10. Aiempi hoito immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, anti-PD1 tai anti-PD-L1 terapeuttisilla vasta-aineilla tai anti-CTLA4 tai anti-TIM-3 tai osallistuminen AGO-OVAR 2.29 -tutkimukseen.
11. Hoito systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (mukaan lukien mutta ei rajoittuen interferoni-alfa (IFN-α) ja interleukiini-2 (IL-2) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen sykliä 1, päivää 1.

12. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien mutta ei rajoittuen prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF]) 2 viikon sisällä ennen kiertoa, tai 1 päivää 1 systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden odotettu tarve kokeen aikana.

    HUOMAA: Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidit (esim. fludrokortisoni) potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio, ja pieniannoksiset täydentävät kortikosteroidit lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan hoitoon ovat sallittuja.

13. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta. Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana. Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotusta. Katso lisätietoja kohdasta 5.9.2.
14. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla.
15. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), organisoiva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, cryptogenic organizing keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa. Säteilykeuhkotulehduksen aiempi säteilykentässä (fibroosi) havaittu rintakehän TT-skannaus on sallittu.
16. Potilaat, joiden QT-ajan piteneminen lähtötilanteessa > 470 millisekuntia.
17. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä ja jotka eivät voi lopettaa käyttöä tutkimuksen ajaksi.
18. Aivojen etäpesäkkeitä tai selkäytimen puristushistoria tai kliininen epäily. Aivojen CT/MRI on pakollinen (4 viikkoa ennen rekisteröintiä), jos epäillään aivometastaaseja. Selkärangan magneettikuvaus on pakollinen (4 viikkoa ennen rekisteröintiä), jos epäillään selkäytimen kompressiota.
19. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, dermatomyosiitti, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
20. Immuunipuutteiset potilaat, esim. potilailla, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testi seulonnassa) tai hepatiitti C Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
21. Pysyvät toksisuus (≥CTCAE-aste 2) lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja neurotoksisuutta CTCAE-aste 2.
22. Vaikea infektio, joka vaatii oraalista tai suonensisäistä antibioottia 4 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen tuberkuloosi tai sairaalahoito infektiokomplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
23. Todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta, aineenvaihduntahäiriöstä, fyysisen tutkimuksen löydöksestä tai laboratoriolöydöksestä, joka antaa perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai asettaa potilaan suureen hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiin.
24. Potilaat, joita pidettiin huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion ja posteriorin reversiibelin enkefalopatian oireyhtymän (PRES) vuoksi. Tämä sisältää myös kaikki psykiatriset häiriöt, jotka kieltävät tietoisen suostumuksen hankkimisen.
25. Raskaus, imetys tai aikomus tulla raskaaksi ja hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOBCP), joita ei ole suojattu erittäin tehokkailla ehkäisymenetelmillä, mukaan lukien miesten ehkäisy (esim. kondomia estemenetelmänä) tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden kuluessa viimeisestä niraparib- tai dostarlimabi-annoksesta.
26. Tunnettu yliherkkyys infuusioproteiinituotteille ja niraparibin tai dostarlimabin aineosille.
27. Osallistuja on saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) 4 viikon sisällä ennen protokollahoidon aloittamista.
28. Osallistujalla on ollut mikä tahansa aiemmasta kemoterapiasta johtuva asteen 3 tai 4 anemia, neutropenia tai trombosytopenia, joka jatkui yli 4 viikkoa ja liittyi viimeisimpään hoitoon.
29. Osallistuja on saanut verensiirron (verihiutaleita tai punasoluja) ≤ 4 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.