Undersøgelse for at estimere effektiviteten af ​​at kombinere Dostarlimab og Niraparib ved tilbagefald af EOC efter behandling med PARPi

Inklusionskriterier:

Kohorte A

1. Patienter med sekundær PARPi-resistens, dvs. dem, hvis sygdom først har fået tilbagefald mere end 6 måneder efter PARPi vedligeholdelsesbehandling

   en. Kriterium for tilbagefald kan være i henhold til RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniske symptomer

   Kohorte B

2. Patienter med primær PARPi-resistens, dvs. dem, hvis sygdom er vendt tilbage inden for 6 måneder efter PARPi vedligeholdelsesbehandling.

   en. Kriterium for tilbagefald kan være i henhold til RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniske symptomer

   Begge årgange

3. Patienter med recidiverende serøs, endometrioid eller clear cell epitelial ovariecancer.
4. Histologisk bekræftet diagnose (ekskluderet cytologi alene) af højgradigt serøst, endometrioid eller klarcellet ovariecarcinom.
5. Patienter med en eller to tidligere kemoterapilinjer. Den sidste linje af kemoterapi skulle have inkluderet platin.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
7. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
8. Målbar sygdom i henhold til RECIST eller evaluerbar sygdom (GCIG CA-125 kriterier og andet).
9. Akut kemoterapi er ikke klinisk nødvendig ifølge lægens vurdering.
10. Formalinfikseret, paraffinindlejret arkivtumor tilgængelig fra den primære eller tilbagevendende cancer, der kræves for alle patienter.
11. Tumor Biopsi af tilbagefald er obligatorisk.
12. Kvindelige patienter skal være >18 år.
13. Underskrevet informeret samtykke og mulighed for at efterleve behandling og opfølgning.

14. Tilstrækkelig organfunktion:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Blodplader ≥100 x 10^9/L
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL
    4. Beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning
    5. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 x ULN, patienter med dokumenteret Gilberts syndrom total bilirubin ≤2,0 x ULN
    6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være ≤5 x ULN
15. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP), med et systolisk BP på ≤140 mmHg og diastolisk BP på ≤90 mmHg for egnethed. Patienter skal have et blodtryk på ≤140/90 mmHg taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før dag 1, cyklus 1.

16. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året under undersøgelsens deltagelse og i mindst 6 måneder efter administration af sidste dosis medicin. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke, æggeledere, og/eller livmoder).

    Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år inkluderer, men er ikke begrænset til, bilateral tubal ligering og/eller okklusion, mandlig sterilisering og intrauterine anordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

17. Negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før behandling på dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Meget symptomatisk sygdom i henhold til lægens skøn, dvs. hurtig remission er påkrævet.
2. Patienter med mucinøs endothelial ovariecancer.
3. Ikke-epitelial tumoroprindelse af æggestokken, æggelederen eller bughinden (f. kimcelletumorer).
4. Ovarietumorer med lavt malignt potentiale (f. borderline tumorer).
5. Andre maligniteter end ovariecancer (EOC) inden for 5 år før registrering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 5-års OS-rate >90%) og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcarcinom, duktalt carcinom in situ eller stadium I lavgradig livmoderkræft).
6. Mere end to tidligere systemiske anticancer-kure; vedligeholdelsesbehandlinger (f.eks. med bevacizumab eller PARPi) beregnes ikke som separat linje.
7. Mere end to linjer af PARPi-terapier.

8. Administration af andre samtidige kemoterapipræparater, enhver anden kræftbehandling eller antineoplastisk hormonbehandling eller samtidig strålebehandling i løbet af forsøgsbehandlingsperioden (hormonel substitutionsterapi er tilladt).

   Følgende udvaskningskrav for tidligere behandlinger/procedurer skal overholdes:

   g. operation: ≥3 uger før behandling

   h. forsøgsbehandling: inden for 4 uger eller inden for mindre end mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før behandlingen

   jeg. stråling: stråling, der omfatter >20 % af knoglemarven ≤ 2 uger før behandling

9. Patienten har en kendt historie eller aktuel diagnose af MDS eller AML.
10. Forudgående behandling med immuncheckpoint-blokadeterapier, anti-PD1- eller anti-PD-L1-terapeutiske antistoffer eller anti-CTLA4 eller anti-TIM-3, eller deltagelse i AGO-OVAR 2.29-forsøg.
11. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-alfa (IFN-α) og interleukin-2 (IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1, dag 1.

12. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger før dag 1, eller 1 cyklus forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget.

    BEMÆRK: Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension, og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.

13. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlerne. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen. Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccination, for yderligere information se afsnit 5.9.2.
14. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV.
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive pneumonitis), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) påvist på screening CT-scanning af brystet er tilladt.
16. Patienter med en baseline QT-forlængelse >470 millisekunder.
17. Patienter, der samtidig får medicin, der forlænger QTc og ikke er i stand til at afbryde brugen under undersøgelsens varighed.
18. Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller rygmarvskompression. CT/MRI af hjernen er obligatorisk (inden for 4 uger før registrering) ved mistanke om hjernemetastaser. Rygmarvs-MR er obligatorisk (inden for 4 uger før registrering) ved mistanke om rygmarvskompression.
19. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til dermatomyositis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren syndrom, Gugren syndrom, , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.
20. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV). Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og en positiv antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Vedvarende toksicitet (≥CTCAE grad 2) med undtagelse af alopeci og neurotoksicitet CTCAE grad 2.
22. Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 4 dage før registrering, inklusive men ikke begrænset til aktiv tuberkulose eller hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
23. Beviser for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
24. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion og posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Dette omfatter også enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
25. Graviditet, amning eller intention om at blive gravid og Kvinder i den fødedygtige alder (WOBCP), der ikke er beskyttet af højeffektive præventionsmetoder, herunder mandlig prævention (f.eks. kondomer som barrieremetode), under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af niraparib eller dostarlimab.
26. Kendt overfølsomhed over for infunderede proteinprodukter og over for komponenterne i niraparib eller dostarlimab.
27. Deltageren har modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
28. Deltageren har haft en kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, som varede >4 uger og var relateret til den seneste behandling.
29. Deltageren har modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.