Estudio para estimar la eficacia de la combinación de dostarlimab y niraparib en EOC recidivante después del tratamiento con PARPi

Criterios de inclusión:

Cohorte A

1. Pacientes con resistencia secundaria a PARPi, es decir, aquellos cuya enfermedad ha recaído por primera vez más de 6 meses después de la terapia de mantenimiento con PARPi

   a. El criterio para la recaída puede ser según RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) o síntomas clínicos

   Cohorte B

2. Pacientes con resistencia primaria a PARPi, es decir, aquellos cuya enfermedad ha recaído dentro de los 6 meses posteriores a la terapia de mantenimiento con PARPi.

   a. El criterio para la recaída puede ser según RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) o síntomas clínicos

   Ambas cohortes

3. Pacientes con cáncer de ovario epitelial de células claras, endometrioide o seroso en recaída.
4. Diagnóstico histológicamente confirmado (excluida la citología sola) de carcinoma de ovario seroso, endometrioide o de células claras de alto grado.
5. Pacientes con una o dos líneas previas de quimioterapia. La última línea de quimioterapia debería haber incluido platino.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
7. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.
8. Enfermedad medible según RECIST o enfermedad evaluable (criterios GCIG CA-125 y otros).
9. Quimioterapia urgente no necesaria clínicamente según la estimación de los médicos.
10. Tumor de archivo fijado en formalina e incluido en parafina disponible del cáncer primario o recurrente requerido para todos los pacientes.
11. Tumor Biopsia de la recidiva es obligatoria.
12. Las pacientes femeninas deben ser mayores de 18 años.
13. Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.

14. Función adecuada del órgano:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Plaquetas ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL
    4. Depuración de creatinina calculada ≥60 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa ≤1 x ULN, pacientes con síndrome de Gilbert documentado bilirrubina total ≤2,0 x ULN
    6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5 x ULN
15. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada, con PA sistólica ≤140 mmHg y PA diastólica ≤90 mmHg para elegibilidad. Los pacientes deben tener una PA de ≤140/90 mmHg tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas anteriores al día 1, ciclo 1.

16. Para mujeres en edad fértil (WOCBP): acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo con una tasa de falla de <1% por año durante la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la administración del última dosis de medicamento. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios, trompas de Falopio, y/o útero).

    Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen, entre otros, la ligadura u oclusión bilateral de trompas, la esterilización masculina y los dispositivos intrauterinos. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

17. Prueba de embarazo negativa en orina o suero confirmada antes del tratamiento en el día 1.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad altamente sintomática a criterio del médico, es decir, se requiere una remisión rápida.
2. Pacientes con cáncer de ovario endotelial mucinoso.
3. Tumor de origen no epitelial del ovario, la trompa de Falopio o el peritoneo (p. tumores de células germinales).
4. Tumores de ovario de bajo potencial maligno (p. tumores borderline).
5. Neoplasias malignas distintas del cáncer de ovario (EOC) dentro de los 5 años anteriores al registro, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. Tasa de SG a 5 años > 90 %) y tratada con el resultado curativo esperado (como carcinoma de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino de bajo grado en estadio I).
6. Más de dos regímenes anticancerígenos sistémicos previos; las terapias de mantenimiento (por ejemplo, con bevacizumab o PARPi) no se calculan como una línea separada.
7. Más de dos líneas de terapias PARPi.

8. Administración simultánea de otros medicamentos de quimioterapia, cualquier otra terapia contra el cáncer o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (se permite la terapia de reemplazo hormonal).

   Se deben observar los siguientes requisitos de lavado para tratamientos/procedimientos previos:

   gramo. cirugía: ≥3 semanas antes de la terapia

   H. terapia en investigación: dentro de las 4 semanas o dentro de menos de al menos 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la terapia

   i. radiación: radiación que abarca >20% de la médula ósea ≤2 semanas antes de la terapia

9. El paciente tiene antecedentes conocidos o diagnóstico actual de MDS o AML.
10. Tratamiento previo con terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PD-L1 o anti-CTLA4 o anti-TIM-3, o participación en el ensayo AGO-OVAR 2.29.
11. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del ciclo 1, día 1.

12. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.

    NOTA: El uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para insuficiencia adrenocortical están permitidos.

13. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será requerida durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos en investigación. La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir vacunación antigripal viva atenuada, para más información ver apartado 5.9.2.
14. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) detectada en una tomografía computarizada de tórax.
16. Pacientes con una prolongación QT basal > 470 milisegundos.
17. Pacientes que reciben medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QTc y no pueden interrumpir su uso durante el estudio.
18. Antecedentes o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión medular. La TC/RM del cerebro es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores al registro) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La resonancia magnética espinal es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores al registro) en caso de sospecha de compresión de la médula espinal.
19. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, dermatomiositis, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
20. Pacientes inmunocomprometidos, p. Pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
21. Toxicidades persistentes (≥CTCAE grado 2) con excepción de alopecia y neurotoxicidad CTCAE grado 2.
22. Infección grave que requiera antibióticos orales o intravenosos en los 4 días anteriores al registro, incluidos, entre otros, tuberculosis activa u hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir la infección del tracto urinario o la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
23. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
24. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Esto incluye también cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
25. Embarazo, lactancia o intención de quedar embarazada y Mujeres en edad fértil (WOBCP) no protegidas por métodos anticonceptivos altamente efectivos, incluida la anticoncepción masculina (p. condones como método de barrera), durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de niraparib o dostarlimab.
26. Hipersensibilidad conocida a los productos proteicos infundidos y a los componentes de niraparib o dostarlimab.
27. El participante ha recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
28. El participante ha tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 conocida debido a la quimioterapia previa que persistió durante más de 4 semanas y estuvo relacionada con el tratamiento más reciente.
29. El participante ha recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.