Étude visant à estimer l'efficacité de l'association du dostarlimab et du niraparib dans les COU en rechute après un traitement par PARPi

Critère d'intégration:

Cohorte A

1. Patients présentant une résistance secondaire au PARPi, c'est-à-dire ceux dont la maladie a rechuté pour la première fois plus de 6 mois après le traitement d'entretien PARPi

   un. Le critère de rechute peut être selon RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) ou des symptômes cliniques

   Cohorte B

2. Patients présentant une résistance primaire au PARPi, c'est-à-dire ceux dont la maladie a rechuté dans les 6 mois suivant le traitement d'entretien au PARPi.

   un. Le critère de rechute peut être selon RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) ou des symptômes cliniques

   Les deux cohortes

3. Patientes atteintes d'un cancer séreux, endométrioïde ou épithélial à cellules claires de l'ovaire en rechute.
4. Diagnostic histologiquement confirmé (cytologie seule exclue) de carcinome ovarien séreux, endométrioïde ou à cellules claires de haut grade.
5. Patients ayant déjà subi une ou deux lignes de chimiothérapie. La dernière ligne de chimiothérapie aurait dû inclure du platine.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Espérance de vie estimée à au moins 3 mois.
8. Maladie mesurable selon RECIST ou maladie évaluable (critères GCIG CA-125 et autres).
9. Chimiothérapie urgente non cliniquement nécessaire selon l'estimation des médecins.
10. Tumeur archivée fixée au formol et incluse en paraffine disponible à partir du cancer primaire ou récurrent requis pour tous les patients.
11. La biopsie tumorale de la rechute est obligatoire.
12. Les patientes doivent être âgées de plus de 18 ans.
13. Consentement éclairé signé et capacité à se conformer au traitement et au suivi.

14. Fonction organique adéquate :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Plaquettes ≥100 x 10^9/L
    3. Hémoglobine ≥9 g/dL
    4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
    5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ 1 x LSN, patients atteints de syndrome de Gilbert documenté bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN
    6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x LSN
15. Pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée, avec une TA systolique ≤140 mmHg et une TA diastolique ≤90 mmHg pour l'éligibilité. Les patients doivent avoir une TA ≤ 140/90 mmHg prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le jour 1, cycle 1.

16. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive hautement efficace avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après l'administration du dernière dose de médicament. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires, des trompes de Fallope, et/ou utérus).

    Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec <1 % par an incluent, mais sans s'y limiter, la ligature et/ou l'occlusion bilatérale des trompes, la stérilisation masculine et les dispositifs intra-utérins. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

17. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant le traitement le jour 1.

Critère d'exclusion:

1. Maladie hautement symptomatique selon la discrétion du médecin, c'est-à-dire qu'une rémission rapide est nécessaire.
2. Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire endothélial mucineux.
3. Origine tumorale non épithéliale de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine (par ex. tumeurs germinales).
4. Tumeurs ovariennes à faible potentiel malin (par ex. tumeurs borderline).
5. Tumeurs malignes autres que le cancer de l'ovaire (COE) dans les 5 ans précédant l'enregistrement, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par ex. taux de SG à 5 ans > 90 %) et traités avec un résultat curatif attendu (tels qu'un carcinome cutané non mélanome, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I de bas grade).
6. Plus de deux régimes anticancéreux systémiques antérieurs ; les thérapies d'entretien (par exemple avec bevacizumab ou PARPi) ne sont pas calculées comme une ligne séparée.
7. Plus de deux lignes de thérapies PARPi.

8. Administration simultanée d'autres médicaments de chimiothérapie, de toute autre thérapie anticancéreuse ou hormonothérapie antinéoplasique, ou radiothérapie simultanée pendant la période de traitement d'essai (le traitement hormonal substitutif est autorisé).

   Les exigences de sevrage suivantes pour les traitements/procédures antérieurs doivent être respectées :

   g. chirurgie : ≥ 3 semaines avant le traitement

   h. thérapie expérimentale : dans les 4 semaines ou dans moins d'au moins 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant le traitement

   je. rayonnement : rayonnement englobant > 20 % de la moelle osseuse ≤ 2 semaines avant le traitement

9. Le patient a des antécédents connus ou un diagnostic actuel de SMD ou de LAM.
10. Traitement antérieur avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, des anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou anti-TIM-3, ou participation à l'essai AGO-OVAR 2.29.
11. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron-alpha (IFN-α) et l'interleukine-2 (IL-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le cycle 1, jour 1.

12. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai.

    REMARQUE : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, les minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique, et les corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés.

13. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois après la dernière dose des médicaments expérimentaux. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué. Pour plus d'informations, voir rubrique 5.9.2.
14. Traitement actuel avec thérapie antivirale pour le VHB.
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonie), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) détectés lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique sont autorisés.
16. Patients avec un allongement initial de l'intervalle QT> 470 millisecondes.
17. Les patients qui reçoivent des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QTc et sont incapables d'arrêter l'utilisation pendant la durée de l'étude.
18. Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. La TDM/IRM du cerveau est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inscription) en cas de suspicion de métastases cérébrales. L'IRM rachidienne est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inscription) en cas de suspicion de compression médullaire.
19. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, dermatomyosite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
20. Patients immunodéprimés, par ex. patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Patients atteints d'hépatite B active (définis comme ayant un test de l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif lors du dépistage) ou d'hépatite C Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test AgHBs test d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
21. Toxicités persistantes (≥CTCAE grade 2) à l'exception de l'alopécie et de la neurotoxicité CTCAE grade 2.
22. Infection grave nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 4 jours précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, une tuberculose active ou une hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
23. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable de maladie ou d'état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
24. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée et d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Cela inclut également tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
25. Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte et Femmes en âge de procréer (WOBCP) non protégées par des méthodes contraceptives hautement efficaces, y compris la contraception masculine (par ex. préservatifs comme méthode barrière), pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de niraparib ou de dostarlimab.
26. Hypersensibilité connue aux produits protéiques perfusés et aux composants du niraparib ou du dostarlimab.
27. Le participant a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou de l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole.
28. - Le participant a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
29. Le participant a reçu une transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole de traitement.