Studie k odhadu účinnosti kombinace dostarlimabu a niraparibu při relapsu EOC po léčbě PARPi

Kritéria pro zařazení:

kohorta A

1. Pacienti se sekundární rezistencí na PARPi, tj. ti, jejichž onemocnění poprvé relabovalo více než 6 měsíců po udržovací léčbě PARPi

   A. Kritérium pro relaps může být podle RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) nebo klinických příznaků

   kohorta B

2. Pacienti s primární rezistencí na PARPi, tj. ti, u kterých došlo k relapsu onemocnění do 6 měsíců po udržovací léčbě PARPi.

   A. Kritérium pro relaps může být podle RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) nebo klinických příznaků

   Obě kohorty

3. Pacientky s recidivujícím serózním, endometrioidním nebo jasnobuněčným epiteliálním karcinomem vaječníků.
4. Histologicky potvrzená diagnóza (vyloučena samotná cytologie) vysokého stupně serózního, endometrioidního nebo světlobuněčného ovariálního karcinomu.
5. Pacienti s jednou nebo dvěma předchozími liniemi chemoterapie. Poslední řada chemoterapie měla obsahovat platinu.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Předpokládaná životnost minimálně 3 měsíce.
8. Měřitelné onemocnění podle RECIST nebo hodnotitelné onemocnění (kritéria GCIG CA-125 a další).
9. Urgentní chemoterapie není podle lékařů klinicky nutná.
10. Archivní tumor fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu dostupný z primárního nebo recidivujícího karcinomu požadovaný pro všechny pacienty.
11. Nádorová biopsie relapsu je povinná.
12. Pacientky musí být starší 18 let.
13. Podepsaný informovaný souhlas a schopnost podřídit se léčbě a sledování.

14. Přiměřená funkce orgánů:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
    2. Krevní destičky ≥100 x 10^9/l
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl
    4. Vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min pomocí rovnice Cockcroft-Gault
    5. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN NEBO přímý bilirubin ≤1 x ULN, pacienti s dokumentovaným Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤2,0 x ULN
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
15. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) se systolickým TK ≤140 mmHg a diastolickým TK ≤90 mmHg pro způsobilost. Pacienti musí mít TK ≤140/90 mmHg odebraný na klinice lékařem během 2 týdnů před 1. dnem, 1. cyklem.

16. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat vysoce účinnou antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po podání poslední dávka léku. Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků, vejcovodů, a/nebo děloha).

    Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání <1 % za rok zahrnují, aniž by byl výčet omezující, bilaterální tubární ligaci a/nebo okluzi, mužskou sterilizaci a nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

17. Negativní těhotenský test v moči nebo séru potvrzený před léčbou v den 1.

Kritéria vyloučení:

1. Vysoce symptomatické onemocnění dle uvážení lékaře, tj. nutná rychlá remise.
2. Pacientky s mucinózním endoteliálním karcinomem vaječníků.
3. Neepiteliální nádorový původ vaječníku, vejcovodu nebo pobřišnice (např. nádory ze zárodečných buněk).
4. Ovariální nádory s nízkým maligním potenciálem (např. hraniční nádory).
5. Malignity jiné než rakovina vaječníků (EOC) během 5 let před registrací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %) a léčena s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený nemelanomový kožní karcinom, duktální karcinom in situ nebo stadium I nízkého stupně rakoviny dělohy).
6. Více než dva předchozí systémové protinádorové režimy; udržovací terapie (např. s bevacizumabem nebo PARPi) se nevypočítávají jako samostatná linie.
7. Více než dvě řady terapií PARPi.

8. Podávání jiných simultánních chemoterapeutických léků, jakékoli jiné protinádorové terapie nebo antineoplastické hormonální terapie nebo souběžné radioterapie během zkušebního léčebného období (hormonální substituční terapie je povolena).

   Musí být dodrženy následující požadavky na vymývání pro předchozí terapie/procedury:

   G. operace: ≥3 týdny před léčbou

   h. hodnocená terapie: do 4 týdnů nebo během méně než alespoň 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před léčbou

   i. záření: záření zahrnující > 20 % kostní dřeně ≤ 2 týdny před terapií

9. Pacient má jakoukoli známou anamnézu nebo současnou diagnózu MDS nebo AML.
10. Předchozí léčba terapií blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutickými protilátkami anti-PD1 nebo anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 nebo anti-TIM-3 nebo účast ve studii AGO-OVAR 2.29.
11. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon-alfa (IFN-α) a interleukin-2 (IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před cyklem 1, den 1.

12. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekávaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie.

    POZNÁMKA: Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortison) pro pacienty s ortostatickou hypotenzí a jsou povoleny nízké dávky doplňkových kortikosteroidů pro adrenokortikální insuficienci.

13. Podávání živé oslabené vakcíny během 30 dnů před cyklem 1, dnem 1 nebo očekáváním, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo během 5 měsíců po poslední dávce zkoumaných léků. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce, více informací viz bod 5.9.2.
14. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie.
15. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) detekovaná na screeningovém CT vyšetření hrudníku je povolena.
16. Pacienti s výchozím prodloužením QT intervalu > 470 milisekund.
17. Pacienti, kteří dostávají souběžně léky prodlužující QTc a nejsou schopni přerušit užívání po dobu trvání studie.
18. Anamnéza nebo klinické podezření na metastázy v mozku nebo kompresi míchy. CT/MRI mozku je povinné (do 4 týdnů před registrací) v případě podezření na mozkové metastázy. MRI páteře je povinné (do 4 týdnů před registrací) v případě podezření na kompresi míchy.
19. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné dermatomyositidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögren-Barré syndrom, Guillain roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.
20. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] test na protilátky). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
21. Přetrvávající toxicity (≥CTCAE stupeň 2) s výjimkou alopecie a neurotoxicity CTCAE stupně 2.
22. Závažná infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 4 dnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, aktivní tuberkulózy nebo hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
23. Důkaz o jakémkoli jiném onemocnění, metabolické dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
24. Pacienti považováni za nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce a syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES). Patří sem také jakákoli psychiatrická porucha, která zakazuje získat informovaný souhlas.
25. Těhotenství, kojení nebo úmysl otěhotnět a ženy ve fertilním věku (WOBCP), které nejsou chráněny vysoce účinnými antikoncepčními metodami, včetně mužské antikoncepce (např. kondomy jako bariérová metoda), během studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce niraparibu nebo dostarlimabu.
26. Známá přecitlivělost na infuzní proteinové produkty a na složky niraparibu nebo dostarlimabu.
27. Účastník dostal faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
28. Účastník měl jakoukoli známou anémii 3. nebo 4. stupně, neutropenii nebo trombocytopenii v důsledku předchozí chemoterapie, která přetrvávala > 4 týdny a souvisela s poslední léčbou.
29. Účastník dostal transfuzi (trombocyty nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.