Studie om de werkzaamheid te schatten van de combinatie van dostarlimab en niraparib bij recidiverende EOC na behandeling met PARPi

Inclusiecriteria:

Cohort A

1. Patiënten met secundaire PARPi-resistentie, d.w.z. degenen bij wie de ziekte meer dan 6 maanden na de PARPi-onderhoudstherapie voor het eerst is teruggevallen

   A. Criterium voor terugval kan volgens RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) of klinische symptomen zijn

   Cohort B

2. Patiënten met primaire PARPi-resistentie, d.w.z. degenen bij wie de ziekte binnen 6 maanden na de PARPi-onderhoudstherapie is teruggevallen.

   A. Criterium voor terugval kan volgens RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) of klinische symptomen zijn

   Beide cohorten

3. Patiënten met recidiverende sereuze, endometrioïde of heldercellige epitheliale eierstokkanker.
4. Histologisch bevestigde diagnose (exclusief cytologie) van hooggradig sereus, endometrioïde of heldercellig ovariumcarcinoom.
5. Patiënten met één of twee eerdere lijnen chemotherapie. De laatste regel chemotherapie had platina moeten bevatten.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
7. Geschatte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
8. Meetbare ziekte volgens RECIST of evalueerbare ziekte (GCIG CA-125 criteria en andere).
9. Dringende chemotherapie niet klinisch nodig volgens de inschatting van de arts.
10. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde archieftumor beschikbaar voor de primaire of recidiverende kanker die voor alle patiënten vereist is.
11. Tumor Biopsie van de terugval is verplicht.
12. Vrouwelijke patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar.
13. Ondertekende geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan behandeling en follow-up.

14. Adequate orgaanfunctie:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobine ≥9 g/dl
    4. Berekende creatinineklaring ≥60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
    5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤1 x ULN, patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert totaal bilirubine ≤2,0 x ULN
    6. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5 x ULN moeten zijn
15. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP), met een systolische bloeddruk van ≤140 mmHg en diastolische bloeddruk van ≤90 mmHg om in aanmerking te komen. Patiënten moeten een bloeddruk van ≤ 140/90 mmHg hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 in de kliniek door een medische professional is gemeten.

16. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na toediening van de laatste dosis medicatie. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken, eileiders, en/of baarmoeder).

    Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar omvatten, maar zijn niet beperkt tot, bilaterale afbinding en/of occlusie van de eileiders, mannelijke sterilisatie en spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

17. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

Uitsluitingscriteria:

1. Zeer symptomatische ziekte volgens het oordeel van de arts, d.w.z. snelle remissie is vereist.
2. Patiënten met mucineus endotheliaal ovariumcarcinoom.
3. Niet-epitheliale tumoroorsprong van de eierstok, de eileider of het peritoneum (bijv. kiemceltumoren).
4. Eierstoktumoren met een laag maligne potentieel (bijv. borderline tumoren).
5. Maligniteiten anders dan eierstokkanker (EOC) binnen 5 jaar voorafgaand aan registratie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage >90%) en behandeld met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld niet-melanoom huidcarcinoom, ductaal carcinoom in situ of stadium I laaggradige baarmoederkanker).
6. Meer dan twee eerdere systemische behandelingen tegen kanker; onderhoudsbehandelingen (bijvoorbeeld met bevacizumab of PARPi) worden niet als aparte regel berekend.
7. Meer dan twee lijnen van PARPi-therapieën.

8. Toediening van andere gelijktijdige chemotherapiemedicijnen, enige andere antikankertherapie of antineoplastische hormonale therapie, of gelijktijdige radiotherapie tijdens de proefbehandelingsperiode (hormonale substitutietherapie is toegestaan).

   De volgende wash-outvereisten voor eerdere therapieën/procedures moeten in acht worden genomen:

   G. operatie: ≥3 weken voorafgaand aan de therapie

   H. onderzoekstherapie: binnen 4 weken of binnen minder dan ten minste 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de therapie

   i. bestraling: bestraling van >20% van het beenmerg ≤2 weken voorafgaand aan de therapie

9. Patiënt heeft een bekende geschiedenis of huidige diagnose van MDS of AML.
10. Voorafgaande behandeling met immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD1- of anti-PD-L1-therapeutische antilichamen of anti-CTLA4 of anti-TIM-3, of deelname aan de AGO-OVAR 2.29-studie.
11. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa (IFN-α) en interleukine-2 (IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

12. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de proef.

    OPMERKING: Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.

13. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven. Patiënten mogen geen levende, verzwakte griepvaccinatie krijgen, zie rubriek 5.9.2 voor meer informatie.
14. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV.
15. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) gedetecteerd op screening thorax-CT-scan is toegestaan.
16. Patiënten met een baseline QT-verlenging >470 milliseconden.
17. Patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen die het QTc verlengt en niet in staat zijn om te stoppen met het gebruik tijdens de duur van het onderzoek.
18. Voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. CT/MRI van de hersenen is verplicht (binnen 4 weken voor aanmelding) bij verdenking op hersenmetastasen. Spinale MRI is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan registratie) bij verdenking op ruggenmergcompressie.
19. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot dermatomyositis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré , multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
20. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
21. Aanhoudende toxiciteiten (≥CTCAE graad 2) met uitzondering van alopecia en neurotoxiciteit CTCAE graad 2.
22. Ernstige infectie die orale of IV-antibiotica vereist binnen 4 dagen voorafgaand aan registratie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose of ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
23. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
24. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Dit omvat ook elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
25. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden en vrouwen die zwanger kunnen worden (WOBCP) die niet worden beschermd door zeer effectieve anticonceptiemethoden, waaronder anticonceptie voor mannen (bijv. condooms als barrièremethode), tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste dosis niraparib of dostarlimab.
26. Bekende overgevoeligheid voor geïnfundeerde eiwitproducten en voor de componenten van niraparib of dostarlimab.
27. Deelnemer heeft koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
28. Deelnemer heeft een bekende graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie gehad als gevolg van eerdere chemotherapie die langer dan 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling.
29. Deelnemer heeft een transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) ≤4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie gekregen.