Badanie mające na celu oszacowanie skuteczności połączenia dostarlimabu i niraparybu w nawrocie EOC po leczeniu PARPi

Kryteria przyjęcia:

Kohorta A

1. Pacjenci z wtórną opornością na PARPi, tj. ci, u których pierwszy nawrót choroby wystąpił po ponad 6 miesiącach od leczenia podtrzymującego PARPi

   A. Kryterium nawrotu może być zgodne z RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) lub objawy kliniczne

   Kohorta B

2. Pacjenci z pierwotną opornością na PARPi, tj. ci, u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy od leczenia podtrzymującego PARPi.

   A. Kryterium nawrotu może być zgodne z RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) lub objawy kliniczne

   Obie kohorty

3. Pacjenci z nawrotowym surowiczym, endometrioidalnym lub jasnokomórkowym rakiem jajnika.
4. Rozpoznanie potwierdzone histologicznie (z wyłączeniem samej cytologii) surowiczego, endometrioidalnego lub jasnokomórkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości.
5. Pacjenci po jednej lub dwóch wcześniejszych liniach chemioterapii. Ostatnia linia chemioterapii powinna zawierać platynę.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Szacunkowa długość życia co najmniej 3 miesiące.
8. Choroba mierzalna według RECIST lub choroba możliwa do oceny (kryteria GCIG CA-125 i inne).
9. Według oceny lekarzy pilna chemioterapia nie jest konieczna klinicznie.
10. Utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie guz archiwalny dostępny z pierwotnego lub nawrotowego raka wymagany dla wszystkich pacjentów.
11. Biopsja guza w przypadku nawrotu jest obowiązkowa.
12. Pacjentki muszą mieć ukończone 18 lat.
13. Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji.

14. Odpowiednia funkcja narządów:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Płytki krwi ≥100 x 10^9/l
    3. Hemoglobina ≥9 g/dl
    4. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min obliczono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
    5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤1 x GGN, pacjenci z udokumentowanym zespołem Gilberta Bilirubina całkowita ≤2,0 x GGN
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą one wynosić ≤5 x GGN
15. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP), ze skurczowym BP ≤140 mmHg i rozkurczowym BP ≤90 mmHg do zakwalifikowania. Pacjenci muszą mieć BP ≤140/90 mmHg mierzone w warunkach klinicznych przez personel medyczny w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

16. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1% rocznie w okresie udziału w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatnia dawka leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników, jajowodów, i/lub macicy).

    Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują między innymi obustronne podwiązanie i/lub zamknięcie jajowodów, sterylizację męską i wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

17. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wysoce objawowa choroba według uznania lekarza, tj. wymagana jest szybka remisja.
2. Pacjenci ze śluzowym śródbłonkowym rakiem jajnika.
3. Nienabłonkowy nowotwór jajnika, jajowodu lub otrzewnej (np. nowotwory zarodkowe).
4. Guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (np. guzy graniczne).
5. Nowotwory inne niż rak jajnika (EOC) w ciągu 5 lat przed rejestracją, z wyjątkiem tych o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS >90%) i leczony z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (taki jak odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, rak przewodowy in situ lub rak macicy o niskim stopniu zaawansowania).
6. Więcej niż dwa wcześniejsze układowe schematy przeciwnowotworowe; terapie podtrzymujące (np. bewacizumabem lub PARPi) nie są wyliczane jako osobny wiersz.
7. Więcej niż dwie linie terapii PARPi.

8. Jednoczesne stosowanie innych leków chemioterapeutycznych, jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej lub przeciwnowotworowej terapii hormonalnej lub jednoczesnej radioterapii w okresie leczenia próbnego (hormonalna terapia zastępcza jest dozwolona).

   Należy przestrzegać następujących wymagań dotyczących wymywania dla wcześniejszych terapii/procedur:

   G. operacja: ≥3 tygodnie przed terapią

   H. terapia eksperymentalna: w ciągu 4 tygodni lub w ciągu mniej niż co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed terapią

   I. promieniowanie: promieniowanie obejmujące >20% szpiku kostnego ≤2 tygodnie przed terapią

9. Pacjent ma jakąkolwiek znaną historię lub obecną diagnozę MDS lub AML.
10. Wcześniejsze leczenie blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD1 lub anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 lub anty-TIM-3 lub udział w badaniu AGO-OVAR 2.29.
11. Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa (IFN-α) i interleukiną-2 (IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed cyklem 1, dzień 1.

12. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania.

    UWAGA: Stosowanie wziewnych kortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym, aw niedoczynności kory nadnerczy dozwolone są kortykosteroidy w małych dawkach.

13. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanych leków. Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę. Pacjentom nie wolno podawać żywych, atenuowanych szczepionek przeciwko grypie, więcej informacji, patrz punkt 5.9.2.
14. Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV.
15. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), organizującego się zapalenia płuc (tj. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) wykryta podczas przesiewowego badania TK klatki piersiowej.
16. Pacjenci z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT >470 milisekund.
17. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie leki wydłużające odstęp QTc i nie mogą przerwać ich stosowania na czas trwania badania.
18. Historia lub kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu lub ucisku rdzenia kręgowego. CT/MRI mózgu jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) w przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu. MRI kręgosłupa jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) w przypadku podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego.
19. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie skórno-mięśniowe, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.
20. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które przeszło przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
21. Trwała toksyczność (stopień 2 wg CTCAE) z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności stopnia 2 wg CTCAE.
22. Ciężka infekcja wymagająca antybiotykoterapii doustnej lub dożylnej w ciągu 4 dni przed rejestracją, w tym między innymi czynna gruźlica lub hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
23. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
24. Pacjenci uznani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji i zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Obejmuje to również wszelkie zaburzenia psychiczne, które uniemożliwiają uzyskanie świadomej zgody.
25. Ciąża, laktacja lub zamiar zajścia w ciążę oraz Kobiety w wieku rozrodczym (WOBCP) niechronione przez wysoce skuteczne metody antykoncepcji, w tym antykoncepcję dla mężczyzn (np. prezerwatywy jako metoda mechaniczna), w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niraparybu lub dostarlimabu.
26. Znana nadwrażliwość na produkty białkowe podawane we wlewie oraz na składniki niraparybu lub dostarlimabu.
27. Uczestnik otrzymał czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
28. U uczestnika występowała jakakolwiek znana anemia, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez ponad 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.
29. Uczestnik otrzymał transfuzję (płytki krwi lub krwinki czerwone) ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.