Vizsgálat a dostarlimab és a niraparib kombinációjának hatékonyságának becslésére a PARPi-kezelés utáni relapszusos EOC-ban

Bevételi kritériumok:

A kohorsz

1. Másodlagos PARPi-rezisztenciában szenvedő betegek, azaz akiknek a betegsége először a PARPi fenntartó terápia után több mint 6 hónappal kiújult

   a. A visszaesés kritériuma lehet a RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) vagy klinikai tünetek

   B kohorsz

2. Elsődleges PARPi-rezisztenciában szenvedő betegek, azaz akiknek a betegsége a PARPi fenntartó terápia után 6 hónapon belül kiújult.

   a. A visszaesés kritériuma lehet a RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) vagy klinikai tünetek

   Mindkét kohorsz

3. Kiújult savós, endometrioid vagy tiszta sejtes epiteliális petefészekrákban szenvedő betegek.
4. Magas fokú savós, endometrioid vagy tiszta sejtes petefészek karcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa (a citológia önmagában kizárva).
5. Egy vagy két korábbi kemoterápiás vonalon átesett betegek. A kemoterápia utolsó sorában a platinát kellett volna tartalmaznia.
6. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
7. A várható élettartam legalább 3 hónap.
8. Mérhető betegség a RECIST szerint vagy értékelhető betegség (GCIG CA-125 kritériumok és egyéb).
9. Az orvos becslése szerint klinikailag nem szükséges sürgős kemoterápia.
10. Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott archív daganat elérhető a primer vagy recidív rákból minden beteg számára szükséges.
11. A visszaesés tumorbiopsziája kötelező.
12. A nőbetegeknek 18 év felettieknek kell lenniük.
13. Aláírt, tájékozott beleegyezés, valamint a kezelés és a nyomon követés teljesítésének képessége.

14. Megfelelő szervi működés:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10^9/l
    2. Vérlemezkék ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl
    4. Számított kreatinin-clearance ≥60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet segítségével
    5. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ 1 x ULN, dokumentált Gilbert-szindrómás betegek összbilirubin ≤ 2,0 x ULN
    6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ezeknek ≤5 x ULN-nek kell lenniük
15. Megfelelően szabályozott vérnyomás (BP), ≤140 Hgmm szisztolés és ≤90 Hgmm diasztolés vérnyomás a jogosultsághoz. A betegek vérnyomásának ≤140/90 Hgmm-nek kell lennie a klinikán, az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.

16. Fogamzóképes nők (WOCBP): beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz, amelynek sikertelenségi rátája <1% évente a vizsgálatban való részvétel alatt és legalább 6 hónapig a gyógyszer beadása után. utolsó adag gyógyszert. Fogamzóképesnek minősül az a nő, aki posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek, petevezetékek eltávolítása, és/vagy méh).

    Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik többek között a kétoldali petevezeték elkötése és/vagy elzárása, a férfiak sterilizálása és az intrauterin eszközök. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (például naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

17. Negatív vizelet vagy szérum terhességi tesztet igazoltak a kezelés előtt az 1. napon.

Kizárási kritériumok:

1. Erősen tüneti betegség, az orvos döntése szerint, azaz gyors remisszió szükséges.
2. Mucinosus endoteliális petefészekrákban szenvedő betegek.
3. A petefészek, a petevezeték vagy a peritoneum nem epiteliális daganatos eredete (pl. csírasejtes daganatok).
4. Alacsony malignus potenciálú petefészekdaganatok (pl. borderline daganatok).
5. A petefészekrákon kívüli rosszindulatú daganatok (EOC) a regisztrációt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható a metasztázis vagy a halál kockázata (pl. 5 éves OS arány >90%), és a várt gyógyító eredménnyel kezelték (például megfelelően kezelt nem melanómás bőrkarcinóma, in situ ductalis karcinóma vagy I. stádiumú, alacsony fokozatú méhrák).
6. Kettőnél több korábbi szisztémás rákellenes kezelés; a fenntartó terápiákat (például bevacizumabbal vagy PARPi-vel) nem külön sorként számítják ki.
7. Több mint két sor PARPi terápia.

8. Egyéb kemoterápiás gyógyszerek egyidejű alkalmazása, bármilyen más daganatellenes vagy daganatellenes hormonterápia, vagy egyidejű sugárterápia a próbakezelés ideje alatt (hormonpótló terápia megengedett).

   A következő kimosási követelményeket kell betartani az előzetes terápiák/eljárások során:

   g. műtét: ≥3 héttel a kezelés előtt

   h. vizsgálati terápia: 4 héten belül vagy legalább 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a terápia előtt

   én. sugárzás: a csontvelő >20%-át érintő sugárzás ≤ 2 héttel a terápia előtt

9. A betegnek ismert MDS vagy AML kórtörténete vagy jelenlegi diagnózisa.
10. Immun-ellenőrzőpont blokád terápiával, anti-PD1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitestekkel vagy anti-CTLA4 vagy anti-TIM-3 végzett korábbi kezelés, vagy az AGO-OVAR 2.29 vizsgálatban való részvétel.
11. Szisztémás immunstimuláló szerekkel végzett kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon-alfát (IFN-α) és az interleukin-2-t (IL-2) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) 1.

12. Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [TNF] szereket) a ciklust megelőző 2 héten belül, vagy 1, 1. nap szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható igénye a vizsgálat során.

    MEGJEGYZÉS: Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása krónikus obstruktív tüdőbetegségben, mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegek számára, valamint kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok mellékvesekéreg-elégtelenség esetén megengedettek.

13. Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 30 napon belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során, vagy a vizsgált gyógyszerek utolsó adagját követő 5 hónapon belül. Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni. A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza elleni védőoltást, további információkért lásd az 5.9.2 pontot.
14. Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával.
15. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a pneumonitist is), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás) vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálaton. A szűrő mellkasi CT-vizsgálaton észlelt sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
16. Betegek, akiknek a kiindulási QT-szakasz megnyúlása >470 milliszekundum.
17. Olyan betegek, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek megnyújtják a QTc-időt, és nem tudják abbahagyni a kezelést a vizsgálat idejére.
18. Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió anamnézisében vagy klinikai gyanújában. Az agy CT/MRI vizsgálata kötelező (a regisztrációt megelőző 4 héten belül) agyi áttétek gyanúja esetén. Gerincvelő-kompresszió gyanúja esetén a gerinc MRI vizsgálata kötelező (a regisztrációt megelőző 4 héten belül).
19. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a dermatomyositist, a myasthenia gravist, a myositist, az autoimmun hepatitist, a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a gyulladásos bélbetegséget, az anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, a Wegener-granulomatózist, a Sjögren-szindrómát, a Guillain-Barré-szindrómát , sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis.
20. Immunkompromittált betegek, pl. betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV). Aktív hepatitis B-ben szenvedő betegek (amelyek pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] tesztet mutattak a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvednek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a HBsAg teszt negatív és pozitív). hepatitis B magantigén elleni antitest [anti-HBc] antitest teszt) alkalmasak. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
21. Perzisztens toxicitás (≥CTCAE 2. fokozat), kivéve az alopecia és a neurotoxicitás CTCAE 2. fokozat.
22. Súlyos fertőzés, amely orális vagy intravénás antibiotikumot igényel a regisztrációt megelőző 4 napon belül, ideértve, de nem kizárólagosan, az aktív tuberkulózist vagy a fertőzés szövődményei miatti kórházi kezelést, bakterémiát vagy súlyos tüdőgyulladást. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzések vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére), jogosultak a vizsgálatra.
23. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati vagy laboratóriumi lelet bizonyítéka olyan betegség vagy állapot alapos gyanújára, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy a beteget nagy kockázatnak teszi ki a kezeléssel összefüggő szövődmények tekintetében.
24. Azok a betegek, akiket súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés és posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) miatt alacsony egészségügyi kockázatnak tekintettek. Ide tartozik minden olyan pszichiátriai rendellenesség is, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
25. Terhesség, szoptatás vagy terhességi szándék, valamint a fogamzóképes nők (WOBCP), amelyeket nem védenek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek, beleértve a férfi fogamzásgátlást (pl. óvszer, mint barrier módszer), a vizsgálat során vagy a niraparib vagy dostarlimab utolsó adagját követő 6 hónapon belül.
26. Ismert túlérzékenység az infúziós fehérjetermékekkel és a niraparib vagy a dostarlimab összetevőivel szemben.
27. A résztvevő telep-stimuláló faktorokat (például granulocita telep-stimuláló faktort, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktort vagy rekombináns eritropoetint) kapott a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
28. A résztvevőnek bármilyen ismert 3. vagy 4. fokozatú vérszegénysége, neutropenia vagy thrombocytopenia volt korábbi kemoterápia következtében, amely több mint 4 hétig fennállt, és a legutóbbi kezeléshez kapcsolódott.
29. A résztvevő ≤4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt transzfúziót kapott (vérlemezkék vagy vörösvérsejtek).