Studie for å estimere effekten av å kombinere Dostarlimab og Niraparib ved tilbakefall av EOC etter behandling med PARPi

Inklusjonskriterier:

Kohort A

1. Pasienter med sekundær PARPi-resistens, dvs. de hvis sykdom først har fått tilbakefall mer enn 6 måneder etter PARPi vedlikeholdsbehandling

   en. Kriterium for tilbakefall kan være i henhold til RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniske symptomer

   Kohort B

2. Pasienter med primær PARPi-resistens, dvs. de hvis sykdom har fått tilbakefall innen 6 måneder etter PARPi vedlikeholdsbehandling.

   en. Kriterium for tilbakefall kan være i henhold til RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniske symptomer

   Begge årskullene

3. Pasienter med residiverende serøs, endometrioid eller klarcellet epitelial eggstokkreft.
4. Histologisk bekreftet diagnose (ekskludert cytologi alene) av høygradig serøst, endometrioid eller klarcellet ovariekarsinom.
5. Pasienter med én eller to tidligere kjemoterapilinjer. Den siste linjen med kjemoterapi skulle ha inkludert platina.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
7. Estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
8. Målbar sykdom i henhold til RECIST eller evaluerbar sykdom (GCIG CA-125 kriterier og annet).
9. Haster kjemoterapi ikke klinisk nødvendig i henhold til legens vurdering.
10. Formalinfiksert, parafininnstøpt arkivtumor tilgjengelig fra primær eller tilbakevendende kreft som kreves for alle pasienter.
11. Tumorbiopsi av tilbakefall er obligatorisk.
12. Kvinnelige pasienter må være >18 år.
13. Signert informert samtykke og evne til å etterleve behandling og oppfølging.

14. Tilstrekkelig organfunksjon:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Blodplater ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL
    4. Beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
    5. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤1 x ULN, pasienter med dokumentert Gilberts syndrom total bilirubin ≤2,0 x ULN
    6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤5 x ULN
15. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP), med et systolisk BP på ≤140 mmHg og diastolisk BP på ≤90 mmHg for kvalifisering. Pasienter må ha et blodtrykk på ≤140/90 mmHg tatt i klinikk av en medisinsk fagperson innen 2 uker før dag 1, syklus 1.

16. For kvinner i fertil alder (WOCBP): avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år under studiedeltakelsen og i minst 6 måneder etter administrering av siste dose medisin. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker, eggledere, og/eller livmor).

    Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer, men er ikke begrenset til, bilateral tubal ligering og/eller okklusjon, mannlig sterilisering og intrauterin utstyr. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

17. Negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet før behandling på dag 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Svært symptomatisk sykdom i henhold til legens skjønn, dvs. rask remisjon er nødvendig.
2. Pasienter med mucinøs endotelial eggstokkreft.
3. Ikke-epitelial tumoropprinnelse til eggstokken, egglederen eller bukhinnen (f. kjønnscelletumorer).
4. Ovarietumorer med lavt malignt potensial (f.eks. borderline svulster).
5. Andre maligniteter enn eggstokkreft (EOC) innen 5 år før registrering, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f. 5-års OS-rate >90%) og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet ikke-melanom hudkarsinom, duktalt karsinom in situ eller stadium I lavgradig livmorkreft).
6. Mer enn to tidligere systemiske antikreftregimer; vedlikeholdsbehandlinger (f.eks. med bevacizumab eller PARPi) beregnes ikke som egen linje.
7. Mer enn to linjer med PARPi-behandlinger.

8. Administrering av andre samtidige kjemoterapimedisiner, annen kreftbehandling eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålebehandling i løpet av prøvebehandlingsperioden (hormonell erstatningsterapi er tillatt).

   Følgende utvaskingskrav for tidligere behandlinger/prosedyrer må overholdes:

   g. operasjon: ≥3 uker før behandling

   h. Utredningsbehandling: innen 4 uker eller innen mindre enn minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før behandlingen

   Jeg. stråling: stråling som omfatter >20 % av benmargen ≤ 2 uker før behandling

9. Pasienten har en kjent historie eller nåværende diagnose av MDS eller AML.
10. Tidligere behandling med immunsjekkpunktblokkadeterapier, anti-PD1- eller anti-PD-L1-terapeutiske antistoffer eller anti-CTLA4 eller anti-TIM-3, eller delta i AGO-OVAR 2.29-studien.
11. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon-alfa (IFN-α) og interleukin-2 (IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før syklus 1, dag 1.

12. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før syklus dag 1, eller 1 dag. forventet behov for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket.

    MERK: Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.

13. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 5 måneder etter siste dose av undersøkelsesmedisinene. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen. Pasienter skal ikke motta levende, svekket influensavaksinasjon, for mer informasjon se pkt. 5.9.2.
14. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV.
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) påvist ved screening CT-skanning av brystet er tillatt.
16. Pasienter med en baseline QT-forlengelse >470 millisekunder.
17. Pasienter som samtidig får medisiner som forlenger QTc og som ikke er i stand til å avslutte bruken i løpet av studien.
18. Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. CT/MR av hjernen er obligatorisk (innen 4 uker før registrering) ved mistanke om hjernemetastaser. Spinal MR er obligatorisk (innen 4 uker før registrering) ved mistanke om ryggmargskompresjon.
19. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, dermatomyositt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren syndrom, Gugreneinsyndrom, , multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.
20. Immunkompromitterte pasienter, f.eks. pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positiv antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
21. Vedvarende toksisitet (≥CTCAE grad 2) med unntak av alopecia og nevrotoksisitet CTCAE grad 2.
22. Alvorlig infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 4 dager før registrering, inkludert men ikke begrenset til aktiv tuberkulose eller sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
23. Bevis på annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
24. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon og bakre reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Dette inkluderer også enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
25. Graviditet, amming eller intensjon om å bli gravid og kvinner i fertil alder (WOBCP) som ikke er beskyttet av svært effektive prevensjonsmetoder, inkludert mannlig prevensjon (f. kondomer som en barrieremetode), under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av niraparib eller dostarlimab.
26. Kjent overfølsomhet overfor infunderte proteinprodukter og komponentene i niraparib eller dostarlimab.
27. Deltakeren har mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
28. Deltakeren har hatt noen kjent grad 3 eller 4 anemi, nøytropeni eller trombocytopeni på grunn av tidligere kjemoterapi som vedvarte >4 uker og var relatert til den siste behandlingen.
29. Deltakeren har mottatt en transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤4 uker før oppstart av protokollbehandling.