Studie för att uppskatta effektiviteten av att kombinera Dostarlimab och Niraparib vid återfall av EOC efter behandling med PARPi

Inklusionskriterier:

Kohort A

1. Patienter med sekundär PARPi-resistens, det vill säga de vars sjukdom först har återfallit mer än 6 månader efter PARPi underhållsbehandling

   a. Kriterium för återfall kan vara enligt RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniska symtom

   Kohort B

2. Patienter med primär PARPi-resistens, det vill säga de vars sjukdom har återfallit inom 6 månader efter PARPi underhållsbehandling.

   a. Kriterium för återfall kan vara enligt RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) eller kliniska symtom

   Båda årskullarna

3. Patienter med recidiverande serös, endometrioid eller klarcellig epitelial äggstockscancer.
4. Histologiskt bekräftad diagnos (enbart cytologi utesluten) av höggradigt seröst, endometrioid eller klarcelligt ovariekarcinom.
5. Patienter med en eller två tidigare rader av kemoterapi. Den sista raden av kemoterapi borde ha inkluderat platina.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
7. Beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
8. Mätbar sjukdom enligt RECIST eller evaluerbar sjukdom (GCIG CA-125 kriterier och annat).
9. Brådskande kemoterapi behövs inte kliniskt enligt läkares uppskattning.
10. Formalinfixerad, paraffininbäddad arkivtumör tillgänglig från den primära eller återkommande cancer som krävs för alla patienter.
11. Tumörbiopsi av återfallet är obligatoriskt.
12. Kvinnliga patienter måste vara >18 år.
13. Undertecknat informerat samtycke och förmåga att följa behandling och uppföljning.

14. Tillräcklig organfunktion:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Blodplättar ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL
    4. Beräknat kreatininclearance ≥60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation
    5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkt bilirubin ≤1 x ULN, patienter med dokumenterat Gilberts syndrom totalt bilirubin ≤2,0 x ULN
    6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall de måste vara ≤5 x ULN
15. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP), med ett systoliskt BP på ≤140 mmHg och ett diastoliskt BP på ≤90 mmHg för kvalificering. Patienter måste ha ett blodtryck på ≤140/90 mmHg taget i kliniken av en läkare inom 2 veckor före dag 1, cykel 1.

16. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP): överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under studiedeltagandet och i minst 6 månader efter administrering av sista dosen medicin. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar, äggledare, och/eller livmodern).

    Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar men är inte begränsade till bilateral tubal ligering och/eller ocklusion, manlig sterilisering och intrauterina enheter. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

17. Negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat före behandling dag 1.

Exklusions kriterier:

1. Mycket symtomatisk sjukdom enligt läkarens bedömning, dvs snabb remission krävs.
2. Patienter med mucinös endotelial äggstockscancer.
3. Icke-epitelial tumörursprung i äggstocken, äggledaren eller bukhinnan (t.ex. könscellstumörer).
4. Ovariantumörer med låg malign potential (t. borderline tumörer).
5. Andra maligniteter än äggstockscancer (EOC) inom 5 år före registrering, med undantag för de med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall (t. 5-års OS-frekvens >90 %) och behandlas med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat icke-melanom hudkarcinom, duktalt karcinom in situ eller stadium I låggradig livmodercancer).
6. Mer än två tidigare systemiska anticancerkurer; underhållsbehandlingar (t.ex. med bevacizumab eller PARPi) beräknas inte som separat rad.
7. Mer än två rader av PARPi-terapier.

8. Administrering av andra samtidiga kemoterapiläkemedel, annan anticancerterapi eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålbehandling under försöksperioden (hormonell ersättningsterapi är tillåten).

   Följande tvättningskrav för tidigare terapier/procedurer måste följas:

   g. operation: ≥3 veckor före behandling

   h. försöksbehandling: inom 4 veckor eller inom mindre än minst 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, före behandlingen

   i. strålning: strålning som omfattar >20 % av benmärgen ≤ 2 veckor före behandling

9. Patienten har någon känd historia eller aktuell diagnos av MDS eller AML.
10. Tidigare behandling med immunkontrollpunktsblockadterapier, anti-PD1- eller anti-PD-L1-terapeutiska antikroppar eller anti-CTLA4 eller anti-TIM-3, eller deltagande i AGO-OVAR 2.29-studie.
11. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon-alfa (IFN-α) och interleukin-2 (IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före cykel 1, dag 1.

12. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före cykeln dag 1, 1 förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket.

    OBS: Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåtna.

13. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av försöksläkemedlen. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Patienter får inte få levande, försvagad influensavaccination, för mer information se avsnitt 5.9.2.
14. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV.
15. Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) som upptäckts vid screening CT-skanning av bröstet är tillåten.
16. Patienter med en baseline QT-förlängning >470 millisekunder.
17. Patienter som samtidigt får mediciner som förlänger QTc och som inte kan avbryta användningen under hela studien.
18. Anamnes eller klinisk misstanke om hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. CT/MRT av hjärnan är obligatorisk (inom 4 veckor före registrering) vid misstänkta hjärnmetastaser. Spinal MRT är obligatoriskt (inom 4 veckor före registrering) vid misstänkt ryggmärgskompression.
19. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till dermatomyosit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögren-syndrom, Gugrene-syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.
20. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV). Patienter med aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
21. Ihållande toxicitet (≥CTCAE grad 2) med undantag för alopeci och neurotoxicitet CTCAE grad 2.
22. Allvarlig infektion som kräver oral eller IV antibiotika inom 4 dagar före registrering, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos eller sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
23. Bevis på någon annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
24. Patienter ansågs vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion och posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). Detta inkluderar även alla psykiatriska störningar som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
25. Graviditet, amning eller avsikt att bli gravid och kvinnor i fertil ålder (WOBCP) som inte skyddas av högeffektiva preventivmetoder, inklusive manlig preventivmedel (t.ex. kondomer som en barriärmetod), under studien eller inom 6 månader efter den sista dosen av niraparib eller dostarlimab.
26. Känd överkänslighet mot infunderade proteinprodukter och mot komponenterna i niraparib eller dostarlimab.
27. Deltagaren har fått kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades.
28. Deltagaren har haft någon känd grad 3 eller 4 anemi, neutropeni eller trombocytopeni på grund av tidigare kemoterapi som pågått >4 veckor och var relaterad till den senaste behandlingen.
29. Deltagaren har fått en transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤4 veckor innan protokollbehandlingen påbörjades.