Estudo para estimar a eficácia da combinação de dostarlimabe e niraparibe em AOE recidivante após tratamento com PARPi

Critério de inclusão:

Coorte A

1. Pacientes com resistência secundária ao PARPi, ou seja, aqueles cuja doença teve a primeira recaída mais de 6 meses após a terapia de manutenção do PARPi

   a. Critério para recaída pode ser de acordo com RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) ou sintomas clínicos

   Coorte B

2. Pacientes com resistência primária ao PARPi, ou seja, aqueles cuja doença recaiu dentro de 6 meses após a terapia de manutenção do PARPi.

   a. Critério para recaída pode ser de acordo com RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) ou sintomas clínicos

   Ambas as coortes

3. Pacientes com câncer de ovário epitelial seroso, endometrioide ou de células claras recidivante.
4. Diagnóstico confirmado histologicamente (excluindo apenas citologia) de carcinoma ovariano de células claras, endometrioide ou seroso de alto grau.
5. Pacientes com uma ou duas linhas anteriores de quimioterapia. A última linha de quimioterapia deveria incluir platina.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
8. Doença mensurável de acordo com RECIST ou doença avaliável (critérios GCIG CA-125 e outros).
9. Quimioterapia urgente não clinicamente necessária de acordo com a estimativa do médico.
10. Tumor de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina disponível a partir do câncer primário ou recorrente necessário para todos os pacientes.
11. A biópsia tumoral da recidiva é obrigatória.
12. Pacientes do sexo feminino devem ter mais de 18 anos de idade.
13. Consentimento informado assinado e capacidade de cumprir o tratamento e acompanhamento.

14. Função adequada dos órgãos:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Plaquetas ≥100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL
    4. Depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
    5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤1 x LSN, pacientes com síndrome de Gilbert documentada bilirrubina total ≤2,0 x LSN
    6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5 x LSN
15. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada, com PA sistólica de ≤140 mmHg e PA diastólica de ≤90 mmHg para elegibilidade. Os pacientes devem ter uma PA de ≤140/90 mmHg medida na clínica por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do dia 1, ciclo 1.

16. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo altamente eficaz com uma taxa de falha <1% ao ano durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a administração do última dose do medicamento. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários, trompas de falópio, e/ou útero).

    Exemplos de métodos anticoncepcionais com uma taxa de falha <1% ao ano incluem, entre outros, laqueadura e/ou oclusão bilateral de trompas, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

17. Teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes do tratamento no dia 1.

Critério de exclusão:

1. Doença altamente sintomática a critério do médico, ou seja, requer remissão rápida.
2. Pacientes com câncer de ovário endotelial mucinoso.
3. Origem tumoral não epitelial do ovário, trompa de falópio ou peritônio (p. tumores de células germinativas).
4. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno (ex. tumores limítrofes).
5. Malignidades diferentes do câncer de ovário (EOC) dentro de 5 anos antes do registro, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, Taxa de OS em 5 anos > 90%) e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino de baixo grau em estágio I).
6. Mais de dois regimes antineoplásicos sistêmicos anteriores; terapias de manutenção (por exemplo, com bevacizumabe ou PARPi) não são calculadas como linha separada.
7. Mais de duas linhas de terapias PARPi.

8. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticâncer ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (terapia de reposição hormonal é permitida).

   Os seguintes requisitos de washout para terapias/procedimentos anteriores devem ser observados:

   g. cirurgia: ≥3 semanas antes da terapia

   h. terapia experimental: dentro de 4 semanas ou em menos de 5 meias-vidas, o que for menor, antes da terapia

   eu. radiação: radiação abrangendo >20% da medula óssea ≤2 semanas antes da terapia

9. O paciente tem qualquer história conhecida ou diagnóstico atual de MDS ou AML.
10. Tratamento prévio com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, anticorpos terapêuticos anti-PD1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou anti-TIM-3, ou participação no estudo AGO-OVAR 2.29.
11. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes do ciclo 1, dia 1.

12. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo.

    NOTA: A utilização de corticosteróides inalados para doença pulmonar obstrutiva crónica, mineralocorticóides (p. fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática, e corticosteróides suplementares de baixa dose para insuficiência adrenocortical são permitidos.

13. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose dos medicamentos em investigação. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe. Os doentes não devem receber vacinação viva atenuada contra a gripe, para mais informações ver secção 5.9.2.
14. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV.
15. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) detectada na tomografia computadorizada do tórax é permitida.
16. Pacientes com prolongamento basal do intervalo QT >470 milissegundos.
17. Pacientes que estão recebendo medicações concomitantes que prolongam o intervalo QTc e são incapazes de descontinuar o uso durante o estudo.
18. História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. CT/MRI do cérebro é obrigatório (dentro de 4 semanas antes do registro) em caso de suspeita de metástases cerebrais. A ressonância magnética da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes do registro) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal.
19. Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, dermatomiosite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.
20. Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que sabidamente são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C anticorpo para o teste de anticorpo do núcleo do antígeno da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
21. Toxicidades persistentes (≥CTCAE grau 2) com exceção de alopecia e neurotoxicidade CTCAE grau 2.
22. Infecção grave que requer antibióticos orais ou IV dentro de 4 dias antes do registro, incluindo, entre outros, tuberculose ativa ou hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
23. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
24. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada e síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES). Isso inclui também qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
25. Gravidez, lactação ou intenção de engravidar e Mulheres com potencial para engravidar (WOBCP) não protegidas por métodos contraceptivos altamente eficazes, incluindo contracepção masculina (p. preservativos como método de barreira), durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de niraparibe ou dostarlimabe.
26. Hipersensibilidade conhecida a produtos proteicos infundidos e aos componentes de niraparibe ou dostarlimabe.
27. O participante recebeu fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
28. O participante teve qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido à quimioterapia anterior que persistiu > 4 semanas e estava relacionada ao tratamento mais recente.
29. O participante recebeu uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.