Исследование по оценке эффективности комбинации достарлимаба и нирапариба при рецидиве ЭРЯ после лечения PARPi

Критерии включения:

Когорта А

1. Пациенты с вторичной резистентностью к PARPi, т. е. пациенты, у которых первый рецидив заболевания возник более чем через 6 месяцев после поддерживающей терапии PARPi.

   а. Критерий рецидива может соответствовать RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) или клиническим симптомам.

   Когорта Б

2. Пациенты с первичной резистентностью к PARPi, т.е. те, у которых рецидив заболевания возник в течение 6 месяцев поддерживающей терапии PARPi.

   а. Критерий рецидива может соответствовать RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) или клиническим симптомам.

   Обе когорты

3. Пациенты с рецидивом серозного, эндометриоидного или светлоклеточного эпителиального рака яичников.
4. Гистологически подтвержденный диагноз (только цитологическое исследование исключено) серозной, эндометриоидной или светлоклеточной карциномы яичника высокой степени злокачественности.
5. Пациенты с одной или двумя предшествующими линиями химиотерапии. Последняя линия химиотерапии должна была включать платину.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
7. Предполагаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
8. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST или поддающееся оценке заболевание (критерии GCIG CA-125 и др.).
9. По оценке врачей, срочная химиотерапия не требуется клинически.
10. Фиксированная формалином, залитая парафином архивная опухоль, доступная для первичного или рецидивного рака, необходима для всех пациентов.
11. Биопсия опухоли при рецидиве обязательна.
12. Пациенты женского пола должны быть старше 18 лет.
13. Подписанное информированное согласие и возможность соблюдать лечение и последующее наблюдение.

14. Адекватная функция органов:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10^9/л
    2. Тромбоциты ≥100 x 10^9/л
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл
    4. Расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
    5. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤1 x ВГН, у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера общий билирубин ≤2,0 x ВГН
    6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤5 x ВГН
15. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с систолическим АД ≤140 мм рт.ст. и диастолическим АД ≤90 мм рт.ст. для соответствия требованиям. Пациенты должны иметь АД ≤140/90 мм рт.ст., измеренное в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до дня 1, цикла 1.

16. Для женщин детородного возраста (WOCBP): согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач <1% в год во время участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после введения препарата. последняя доза лекарства. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников, фаллопиевых труб, и/или матки).

    Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают, помимо прочего, двустороннюю перевязку маточных труб и/или окклюзию, мужскую стерилизацию и внутриматочные средства. Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

17. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность, подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

Критерий исключения:

1. Высокосимптомное заболевание по усмотрению врача, т.е. требуется быстрая ремиссия.
2. Больные муцинозным эндотелиальным раком яичников.
3. Неэпителиальная опухоль яичника, маточной трубы или брюшины (например, герминогенные опухоли).
4. Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (например, пограничные опухоли).
5. Злокачественные новообразования, отличные от рака яичников (РЯЯ), в течение 5 лет до регистрации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%) и лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная немеланомная карцинома кожи, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии низкой степени злокачественности).
6. Более двух предшествующих системных противоопухолевых схем; поддерживающая терапия (например, с бевацизумабом или PARPi) не рассчитывается как отдельная строка.
7. Более двух линий терапии PARPi.

8. Одновременный прием других химиотерапевтических препаратов, любой другой противоопухолевой терапии или противоопухолевой гормональной терапии или одновременная лучевая терапия в течение периода пробного лечения (заместительная гормональная терапия разрешена).

   Необходимо соблюдать следующие требования к вымыванию для предшествующих терапий/процедур:

   г. операция: ≥3 недель до терапии

   час экспериментальная терапия: в течение 4 недель или менее чем за 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до терапии

   я. облучение: облучение, покрывающее >20% костного мозга ≤2 недель до терапии

9. У пациента есть какой-либо известный анамнез или текущий диагноз МДС или ОМЛ.
10. Предшествующее лечение с помощью терапии блокады иммунных контрольных точек, терапевтических антител против PD1 или против PD-L1 или против CTLA4 или против TIM-3, или участие в испытании AGO-OVAR 2.29.
11. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа (ИФН-α) и интерлейкин-2 (ИЛ-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до цикла 1, день 1.

12. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования.

    ПРИМЕЧАНИЕ. Использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) для пациентов с ортостатической гипотензией и низкие дозы дополнительных кортикостероидов для адренокортикальной недостаточности.

13. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до цикла 1, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную вакцину против гриппа, для получения дополнительной информации см. раздел 5.9.2.
14. Современное лечение ВГВ противовирусной терапией.
15. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), организующейся пневмонии (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброза), выявленного при скрининговой КТ органов грудной клетки.
16. Пациенты с исходным удлинением интервала QT >470 миллисекунд.
17. Пациенты, которые получают сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QTc, и не могут прекратить прием на время исследования.
18. Анамнез или клиническое подозрение на метастазы в головной мозг или компрессию спинного мозга. КТ/МРТ головного мозга в обязательном порядке (за 4 недели до постановки на учет) при подозрении на метастазы в головной мозг. МРТ позвоночника обязательна (за 4 недели до регистрации) при подозрении на компрессию спинного мозга.
19. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, дерматомиозит, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.
20. Пациенты с ослабленным иммунитетом, т.е. пациенты, которые, как известно, являются серологически положительными для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с активным гепатитом В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. тест на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc]) подходят. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
21. Стойкая токсичность (≥CTCAE степени 2), за исключением алопеции и нейротоксичности 2 степени CTCAE.
22. Тяжелая инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 4 дней до регистрации, включая, помимо прочего, активный туберкулез или госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
23. Доказательства любого другого заболевания, метаболической дисфункции, результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием для использования исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
24. Пациенты считались низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции и синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Это включает также любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
25. Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть и Женщины детородного возраста (WOBCP), не защищенные высокоэффективными методами контрацепции, включая мужскую контрацепцию (например, презервативы в качестве барьерного метода), во время исследования или в течение 6 мес после приема последней дозы нирапариба или достарлимаба.
26. Известная гиперчувствительность к инфузионным белковым продуктам и компонентам нирапариба или достарлимаба.
27. Участник получал колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала протокольной терапии.
28. У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась более 4 недель и была связана с самым последним лечением.
29. Участник получил переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤4 недель до начала протокольной терапии.