Studie zur Abschätzung der Wirksamkeit der Kombination von Dostarlimab und Niraparib bei rezidiviertem EOC nach Behandlung mit PARPi

Einschlusskriterien:

Kohorte A

1. Patienten mit sekundärer PARPi-Resistenz, d. h. solche, deren Erkrankung mehr als 6 Monate nach der PARPi-Erhaltungstherapie erstmals einen Rückfall erlitten hat

   A. Kriterien für einen Rückfall können RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) oder klinische Symptome sein

   Kohorte B

2. Patienten mit primärer PARPi-Resistenz, d. h. solche, deren Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach der PARPi-Erhaltungstherapie einen Rückfall erlitten hat.

   A. Kriterien für einen Rückfall können RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) oder klinische Symptome sein

   Beide Kohorten

3. Patienten mit rezidiviertem serösem, endometrioidem oder klarzelligem epithelialem Eierstockkrebs.
4. Histologisch bestätigte Diagnose (Zytologie allein ausgenommen) eines hochgradigen serösen, endometrioiden oder klarzelligen Ovarialkarzinoms.
5. Patienten mit einer oder zwei vorherigen Chemotherapielinien. Die letzte Chemotherapielinie hätte Platin enthalten sollen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Geschätzte Lebenserwartung mindestens 3 Monate.
8. Messbare Krankheit gemäß RECIST oder auswertbare Krankheit (GCIG CA-125-Kriterien und andere).
9. Nach Einschätzung des Arztes ist eine dringende Chemotherapie klinisch nicht erforderlich.
10. Formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Archivtumor, verfügbar aus dem primären oder rezidivierenden Krebs, der für alle Patienten erforderlich ist.
11. Eine Tumorbiopsie des Rückfalls ist obligatorisch.
12. Weibliche Patienten müssen > 18 Jahre alt sein.
13. Unterzeichnete Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung und Nachsorge.

14. Ausreichende Organfunktion:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Blutplättchen ≥100 x 10^9/L
    3. Hämoglobin ≥9 g/dl
    4. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN, Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN
    6. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
15. Ausreichend kontrollierter Blutdruck (BP) mit einem systolischen Blutdruck von ≤140 mmHg und einem diastolischen Blutdruck von ≤90 mmHg für die Teilnahmeberechtigung. Bei Patienten muss innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1, Zyklus 1, ein Blutdruck von ≤ 140/90 mmHg in der Klinik von einem Arzt ermittelt werden.

16. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr während der Studienteilnahme und für mindestens 6 Monate nach der Verabreichung letzte Medikamentendosis. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie sich in der postmenarchalen Phase befindet, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern usw.) unterzogen hat. und/oder Gebärmutter).

    Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr sind unter anderem die bilaterale Tubenligatur und/oder -okklusion, die Sterilisation des Mannes und Intrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

17. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vor der Behandlung am ersten Tag bestätigt.

Ausschlusskriterien:

1. Nach Ermessen des Arztes eine stark symptomatische Erkrankung, d. h. eine schnelle Remission ist erforderlich.
2. Patienten mit schleimigem endothelialen Eierstockkrebs.
3. Nicht-epithelialer Tumorursprung des Eierstocks, des Eileiters oder des Peritoneums (z.B. Keimzelltumoren).
4. Eierstocktumoren mit geringem bösartigen Potenzial (z. B. Borderline-Tumoren).
5. Andere bösartige Erkrankungen als Eierstockkrebs (EOC) innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate >90 %) und mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt (z. B. ausreichend behandeltes Nicht-Melanom-Hautkarzinom, duktales Karzinom in situ oder niedriggradiger Gebärmutterkrebs im Stadium I).
6. Mehr als zwei frühere systemische Krebstherapien; Erhaltungstherapien (z. B. mit Bevacizumab oder PARPi) werden nicht als separate Linie berechnet.
7. Mehr als zwei PARPi-Therapielinien.

8. Verabreichung anderer gleichzeitiger Chemotherapeutika, anderer Krebstherapien oder antineoplastischer Hormontherapien oder gleichzeitiger Strahlentherapie während des Probebehandlungszeitraums (Hormonersatztherapie ist zulässig).

   Folgende Auswaschvorschriften für vorangegangene Therapien/Eingriffe sind zu beachten:

   G. Operation: ≥3 Wochen vor der Therapie

   H. Prüftherapie: innerhalb von 4 Wochen oder innerhalb von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Therapie

   ich. Bestrahlung: Bestrahlung, die >20 % des Knochenmarks umfasst, ≤2 Wochen vor der Therapie

9. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von MDS oder AML.
10. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, therapeutischen Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Anti-CTLA4 oder Anti-TIM-3 oder Teilnahme an der AGO-OVAR 2.29-Studie.
11. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Zyklus 1, Tag 1.

12. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel (TNF)) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie.

    HINWEIS: Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte zusätzliche Kortikosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig.

13. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Prüfpräparate erforderlich sein wird. Eine Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen. Patienten dürfen keine abgeschwächte Lebendimpfung gegen Influenza erhalten. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 5.9.2.
14. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV.
15. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), einer organisierenden Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs. Eine Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) in der Anamnese, die bei einem Screening-Thorax-CT-Scan festgestellt wurde, ist zulässig.
16. Patienten mit einer Baseline-QT-Verlängerung von >470 Millisekunden.
17. Patienten, die gleichzeitig QTc-verlängernde Medikamente erhalten und die Anwendung für die Dauer der Studie nicht abbrechen können.
18. Anamnese oder klinischer Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Verdacht auf Hirnmetastasen ist eine CT/MRT des Gehirns zwingend erforderlich (innerhalb von 4 Wochen vor der Anmeldung). Bei Verdacht auf eine Rückenmarkskompression ist eine Wirbelsäulen-MRT obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor der Anmeldung).
19. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Dermatomyositis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
20. Immungeschwächte Patienten, z.B. Patienten, die nachweislich serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Test). Teilnahmeberechtigt sind Tests auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper kommen nur dann in Frage, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
21. Anhaltende Toxizitäten (≥CTCAE-Grad 2) mit Ausnahme von Alopezie und Neurotoxizität CTCAE-Grad 2.
22. Schwere Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 4 Tagen vor der Registrierung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose oder Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder der Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
23. Hinweise auf eine andere Krankheit, eine Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt.
24. Die Patienten schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion und eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) ein. Dazu gehören auch alle psychiatrischen Störungen, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
25. Schwangerschaft, Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht sowie Frauen im gebärfähigen Alter (WOBCP), die nicht durch hochwirksame Verhütungsmethoden, einschließlich der Empfängnisverhütung für Männer, geschützt sind (z. B. Kondome als Barrieremethode), während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Niraparib oder Dostarlimab.
26. Bekannte Überempfindlichkeit gegen infundierte Proteinprodukte und gegen die Bestandteile von Niraparib oder Dostarlimab.
27. Der Teilnehmer hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie koloniestimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten.
28. Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, die länger als 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
29. Der Teilnehmer hat ≤4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie eine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten.