Studio per stimare l'efficacia della combinazione di dostarlimab e niraparib nell'EOC recidivato dopo il trattamento con PARPi

Criterio di inclusione:

Coorte A

1. Pazienti con resistenza secondaria alla PARPi, cioè quelli la cui malattia ha avuto una prima recidiva più di 6 mesi dopo la terapia di mantenimento con PARPi

   UN. Il criterio per la recidiva può essere secondo RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) o sintomi clinici

   Coorte B

2. Pazienti con resistenza primaria alla PARPi, cioè quelli la cui malattia è recidivata entro 6 mesi dalla terapia di mantenimento con PARPi.

   UN. Il criterio per la recidiva può essere secondo RECIST 1.1, CA-125 (GCIG) o sintomi clinici

   Entrambe le coorti

3. Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, endometrioide o a cellule chiare recidivato.
4. Diagnosi istologicamente confermata (solo citologia esclusa) di carcinoma ovarico sieroso, endometrioide o a cellule chiare di alto grado.
5. Pazienti con una o due precedenti linee di chemioterapia. L'ultima linea di chemioterapia avrebbe dovuto includere il platino.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
8. Malattia misurabile secondo RECIST o malattia valutabile (criteri GCIG CA-125 e altri).
9. Chemioterapia urgente non clinicamente necessaria secondo la stima dei medici.
10. Tumore d'archivio fissato in formalina e incluso in paraffina disponibile dal cancro primario o ricorrente richiesto per tutti i pazienti.
11. La biopsia tumorale della recidiva è obbligatoria.
12. Le pazienti di sesso femminile devono avere > 18 anni di età.
13. Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.

14. Adeguata funzione degli organi:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10^9/L
    2. Piastrine ≥100 x 10^9/L
    3. Emoglobina ≥9 g/dL
    4. Clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
    5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN O bilirubina diretta ≤1 x ULN, pazienti con sindrome di Gilbert documentata bilirubina totale ≤2,0 x ULN
    6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5 x ULN
15. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata, con una PA sistolica di ≤140 mmHg e una PA diastolica di ≤90 mmHg per l'idoneità. I pazienti devono avere una PA ≤140/90 mmHg rilevata in ambito clinico da un medico professionista entro 2 settimane prima del giorno 1, ciclo 1.

16. Per le donne in età fertile (WOCBP): accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento <1% all'anno durante la partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo la somministrazione del ultima dose di farmaco. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie, tube di Falloppio, e/o utero).

    Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, legatura e/o occlusione bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile e dispositivi intrauterini. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

17. Test di gravidanza negativo su urina o siero confermato prima del trattamento il giorno 1.

Criteri di esclusione:

1. Malattia altamente sintomatica a discrezione del medico, ovvero è necessaria una rapida remissione.
2. Pazienti con carcinoma ovarico endoteliale mucinoso.
3. Origine tumorale non epiteliale dell'ovaio, della tuba di Falloppio o del peritoneo (ad es. tumori a cellule germinali).
4. Tumori ovarici a basso potenziale di malignità (es. tumori borderline).
5. Tumori maligni diversi dal carcinoma ovarico (EOC) entro 5 anni prima della registrazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. Tasso di OS a 5 anni >90%) e trattato con esito curativo atteso (come carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di basso grado in stadio I).
6. Più di due precedenti regimi antitumorali sistemici; le terapie di mantenimento (ad es. con bevacizumab o PARPi) non sono calcolate come linea separata.
7. Più di due linee di terapie PARPi.

8. Somministrazione simultanea di altri farmaci chemioterapici, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento di prova (è consentita la terapia ormonale sostitutiva).

   Devono essere osservati i seguenti requisiti di washout per terapie/procedure precedenti:

   G. intervento chirurgico: ≥3 settimane prima della terapia

   H. terapia sperimentale: entro 4 settimane o entro meno di almeno 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della terapia

   io. radiazioni: radiazioni che comprendono >20% del midollo osseo ≤2 settimane prima della terapia

9. - Il paziente ha una storia nota o una diagnosi attuale di MDS o AML.
10. Trattamento precedente con terapie di blocco del checkpoint immunitario, anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PD-L1 o anti-CTLA4 o anti-TIM-3, o partecipazione allo studio AGO-OVAR 2.29.
11. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone-alfa (IFN-α) e interleuchina-2 (IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima del ciclo 1, giorno 1.

12. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o requisito previsto per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante il processo.

    NOTA: L'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.

13. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere la vaccinazione contro l'influenza viva attenuata, per ulteriori informazioni vedere la sezione 5.9.2.
14. Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV.
15. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) rilevata durante lo screening della TC del torace.
16. Pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT al basale >470 millisecondi.
17. Pazienti che stanno ricevendo farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QTc e non sono in grado di interrompere l'uso per la durata dello studio.
18. Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TC/MRI del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima della registrazione) in caso di sospetta metastasi cerebrale. La risonanza magnetica spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima della registrazione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.
19. Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a dermatomiosite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
20. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e anticorpo contro l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
21. Tossicità persistenti (≥CTCAE grado 2) ad eccezione di alopecia e neurotossicità CTCAE grado 2.
22. Infezione grave che richiede antibiotici per via orale o endovenosa entro 4 giorni prima della registrazione, inclusa ma non limitata a tubercolosi attiva o ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire l'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
23. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio che dia un ragionevole sospetto di malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
24. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e non controllata e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Ciò include anche qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca di ottenere il consenso informato.
25. Gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza e donne in età fertile (WOBCP) non protette da metodi contraccettivi altamente efficaci, compresa la contraccezione maschile (ad es. preservativi come metodo di barriera), durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose di niraparib o dostarlimab.
26. Ipersensibilità nota ai prodotti proteici infusi e ai componenti di niraparib o dostarlimab.
27. - Il partecipante ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
28. - Il partecipante ha avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di Grado 3 o 4 a causa di una precedente chemioterapia che persisteva > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.
29. - Il partecipante ha ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.