Pieniannoksinen nivolumabi HIV-tartunnan saaneilla aikuisilla antiretroviraalisessa hoidossa (NIVO-LD)

Sisällyttämiskriteerit:

• dokumentoitu HIV-1-infektio;
• Viruskuorma > 400 kopiota/ml ennen ART:n aloittamista;
• Paino ≥ 50 kg;
• Kyky ja halu antaa tietoinen suostumus ja jatkaa ART:ta koko tutkimuksen ajan;
• Yhdistelmä-ART-hoito vähintään 2 vuoden ajan ja sama ART-hoito vähintään 4 viikon ajan seulontakäynnillä;
• HIV-1 plasma-RNA 2 vuotta (dokumentoitu vähintään 2 kertaa kahden vuoden aikana) ja
• CD4+ T-solumäärät > 500 solua/μl seulonnassa;

• Naispuoliset osallistujat, jos he täyttävät yhden seuraavista kriteereistä:

  • Onko ei-hedelmöitysikä, joka määritellään joko postmenopausaaliseksi (12 kuukauden spontaani kuukautiset ja ≥ 45 vuoden ikä) tai fyysisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi dokumentoidun munanjohtimen ligaation, kohdun poiston tai molemminpuolisen munanpoiston tai

  • On hedelmällisessä iässä, ja hänellä on negatiivinen raskaustesti sekä seulonnassa että päivänä 0, ja suostuu käyttämään jotakin seuraavista ehkäisymenetelmistä raskauden välttämiseksi 14 päivää ennen ensimmäistä infuusiota tutkimuksen loppuun asti:

    • Täydellinen pidättäytyminen peniksen ja emättimen yhdynnästä;
    • Kaksoisestemenetelmä (miesten kondomi/spermisidi, miesten kondomi/kalvo, diafragma/spermisidi);
    • Mikä tahansa kohdunsisäinen laite (IUD), jonka julkaistut tiedot osoittavat, että odotettu epäonnistumisaste on
    • Miespuolisen kumppanin sterilointi vahvistettu ennen naispuolisen osallistujan tutkimukseen tuloa, ja tämä mies on osallistujan ainoa kumppani;
    • Hyväksytty hormonaalinen ehkäisy (jos muiden tutkimuksessa käytettävien lääkkeiden (esim. efavirentsi ja darunaviiri) tiedetään tai niillä on todennäköisesti merkittävä yhteisvaikutus systeemisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, mikä johtaa ehkäisyvälineen tehon heikkenemiseen, sitten vaihtoehtoiset ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät suositellaan);
    • Mikä tahansa muu menetelmä, jossa julkaistut tiedot osoittavat, että odotettu epäonnistumisprosentti on
• Kaikkien osallistujien on suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiivinen yritys tulla raskaaksi tai raskautua, siittiöiden luovutus, koeputkihedelmöitys, munasolun luovutus) tutkimuksen aikana;

• Heteroseksuaalisesti aktiivinen mies, jos he ovat;

  • halukas käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (itsensä anatominen steriiliys, joka varmistetaan ennen tutkimukseen tuloa) tai
  • sopia tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä, jonka kumppanin tehokas epäonnistumisprosentti on < 1 % (hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen väline (IUD) tai anatominen steriiliys) ensimmäisen infuusion päivästä tutkimuksen loppuun asti (niin kauan kuin plasman viruskuorma

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen, tunnettu ja epäilty autoimmuunisairaus (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tulehdukselliset suolistosairaudet, skleroderma, vaikea psoriaasi, sydänlihastulehdus, uveiitti, keuhkotulehdus, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, näköhermon tulehdus, myasthenia gravis, lisämunuaisen vajaatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta ja/tai kilpirauhasen liikatoiminta, autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, sarkoidoosi ja vitiligo);
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus;
• Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD);
• Tyypin I diabetes mellitus;
• Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai aiemmin ollut systeemistä kemoterapiaa tai leikkausta vaatinut pahanlaatuinen kasvain edellisten 24 kuukauden aikana; poikkeus -historia leikatuista paikallisista ei-melanomatoottisista ihosyövistä (levyepiteelisyöpä, tyvisolusyöpä);
• Kiinteiden elinsiirtojen historia. Huomautus Henkilöt, joille on aiemmin tehty sarveiskalvonsiirto, voidaan sallia ilmoittautumisen jälkeen, kun niistä on keskusteltu tutkimuksen päätutkijan kanssa ja saatuaan hänen suostumuksensa.
• Aktiivinen tai aiemmin hoidettu aktiivinen tuberkuloosi;
• HIV:hen liittyvä opportunistinen infektio viimeisten vuosien aikana ennen tutkimukseen tuloa;
• Aiempi immuunirekonstituutio-oireyhtymä (IRIS);
• Nykyiset, krooniset, akuutit tai toistuvat bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot (muu kuin HIV), jotka ovat tutkijan mielestä vakavia ja vaativat systeemistä hoitoa 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa;
• Muu kuin HIV-infektion aiheuttama immuunipuutos;
• Vastaanotettu tutkimuslääke tai laite 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
• C-hepatiittiviruksen (HCV) hoito 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa;
• Aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjällä;
• Aikaisempi immunoglobuliinihoito (IgG);
• Immunomodulaattoreiden (esim. interleukiinien, interferonien, syklosporiinin), systeemisen sytotoksisen kemoterapian, kokeellisten rokotteiden tai tutkimushoidon käyttö 60 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai aikomus käyttää immunomodulaattoreita tutkimuksen aikana. HUOMAUTUS: Osallistujia, jotka saavat stabiileja fysiologisia glukokortikoidiannoksia, jotka määritellään prednisoloniksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 10 mg/vrk tai vastaava, ei suljeta pois. Stabiilisia fysiologisia glukokortikoidiannoksia ei pidä keskeyttää tutkimuksen ajaksi. Lisäksi osallistujia, jotka saavat inhaloitavia tai paikallisia kortikosteroideja, ei suljeta pois.
• Mikä tahansa muu nykyinen tai aikaisempi hoito, joka tutkijoiden mielestä tekisi henkilöstä sopimattoman tutkimukseen tai vaikuttaisi tutkimuksen tuloksiin;
• Osallistujat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (luokka C) Child-Pugh-luokituksen mukaan;
• Epästabiili maksasairaus (määriteltynä askites, enkefalopatia, koagulopatia, hypoalbuminemia, ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut tai jatkuva keltaisuus), tunnetut sapen poikkeavuudet (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai oireettomia sappikiviä);
• Potilaat, jotka aikovat muuttaa ART-hoitoaan tutkimusjakson aikana;
• Aktiivisen alkoholin tai päihteiden käyttö, joka tutkijan mielestä estää tutkimusmenettelyjen riittävän noudattamisen;
• Kaikki akuutit tai krooniset psykiatriset ongelmat, jotka tutkijan mielestä tekevät osallistujan osallistumiskelpoisuuden;
• Mikä tahansa aktiivinen, kliinisesti merkittävä sairaus, jota ei muuten kata;
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai naiset, jotka voivat tulla raskaaksi (WOCBP), jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi sisällyttämiskriteerien mukaisesti;
• lisääntymiskykyiset miehet, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi sisällyttämiskriteerien mukaisesti;

• Erityiset poissulkemiskriteerit kohortille A (hieno neulabiopsia):

  • protrombiiniaika (PTT) > 2x ULN
  • kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >1,5
  • Verihiutaleet
  • Alaraajojen krooninen laskimopysähdys
  • Alaraajojen lymfaödeema
  • Allergia paikallispuuduttimelle
  • Veren hyytymishäiriö.

• Seuraavat laboratoriopoikkeamat (laboratoriokokeet voidaan toistaa hyväksyttävien arvojen saamiseksi ennen kuin seulonnan epäonnistuminen päätetään);

  • Hematologia:

    • Hemoglobiini < 14,0 g/dl miehillä ja
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Verihiutaleet ≤ 150 000 /mm3

  • Biokemia:

    • aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 1,25 x ULN;
    • alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubiini ≥ 1,5 x ULN (jos atatsanaviiri ≥ 5 x ULN);
    • Interferoni-gamma-vapautumismääritys (IGRA) tuberkuloosin (TB) varalta negatiivisilla tuloksilla 90 päivää ennen tutkimukseen tuloa
    • Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) normaalin vertailualueen ulkopuolella;
    • Vapaa tyroksiini (T4) normaalin vertailualueen ulkopuolella
    • Kilpirauhasperoksidaasi (TPO) -vasta-aineiden läsnäolo;
    • Anti-glutamiinihappodekarboksylaasi (GAD) -vasta-aineiden läsnäolo
    • Antinukleaarinen vasta-aine (ANA) >1:80 seulonnassa
    • Varhain aamulla (8-9) kortisoli normaalin vertailualueen ulkopuolella. Naispuoliset osallistujat, jotka käyttävät estrogeenia sisältävää oraalista ehkäisyä tai muuta eksogeenistä estrogeenihoitoa, voivat toistaa AM-kortisolin osana seulontaa kelpoisuuden määrittämiseksi;
    • Paastoverensokeri normaalirajoissa (ellei jo ole diagnosoitu tyypin 2 diabetes);

  • Mikrobiologia:

    • Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille;
    • Positiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle, ellei HCV-infektion puhdistuma ole vahvistettu (spontaani tai hoidon jälkeen) polymeraasiketjureaktio (PCR) -testillä.