Niedrig dosiertes Nivolumab bei Erwachsenen mit HIV unter antiretroviraler Therapie (NIVO-LD)

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte HIV-1-Infektion;
• Viruslast > 400 Kopien/ml vor Beginn der ART;
• Gewicht ≥ 50 kg;
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung abzugeben und die ART während der gesamten Studie fortzusetzen;
• Kombinations-ART für mindestens 2 Jahre erhalten und beim Screening-Besuch mindestens 4 Wochen lang auf demselben ART-Schema sein;
• HIV-1-Plasma-RNA 2 Jahre (mindestens 2 Mal innerhalb der 2 Jahre dokumentiert) und
• CD4+ T-Zellzahlen >500 Zellen/μl beim Screening;

• Weibliche Teilnehmer, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • nicht gebärfähig ist, definiert als entweder postmenopausal (12 Monate spontane Amenorrhoe und ≥ 45 Jahre alt) oder körperlich unfähig, schwanger zu werden, mit dokumentierter Eileiterunterbindung, Hysterektomie oder bilateraler Ovarektomie, oder

  • Ist im gebärfähigen Alter mit einem negativen Schwangerschaftstest sowohl beim Screening als auch am Tag 0 und stimmt zu, eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft ab 14 Tagen vor der ersten Infusion bis zum Ende der Studie zu vermeiden:

    • Vollständige Abstinenz vom Penis-Vaginalverkehr;
    • Doppelbarrierenmethode (Kondom für Männer/Spermizid, Kondom für Männer/Zwerchfell, Diaphragma/Spermizid);
    • Jedes Intrauterinpessar (IUP) mit veröffentlichten Daten, die zeigen, dass die erwartete Ausfallrate ist
    • Die Sterilisation des männlichen Partners wurde vor dem Eintritt der weiblichen Teilnehmerin in die Studie bestätigt, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Teilnehmerin;
    • Zugelassene hormonelle Kontrazeption (Wenn andere in der Studie zu verwendende Medikamente (z. B. Efavirenz und Darunavir) bekanntermaßen oder wahrscheinlich signifikant mit systemischen Kontrazeptiva interagieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit des Kontrazeptivums führt, dann alternative Methoden der nicht-hormonellen Empfängnisverhütung werden empfohlen);
    • Jede andere Methode mit veröffentlichten Daten, die zeigen, dass die erwartete Ausfallrate ist
• Alle Beteiligten müssen zustimmen, nicht an einem Konzeptionsprozess teilzunehmen (z. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation, Eizellspende) während der Studie;

• Heterosexuell aktiver Mann, wenn sie es sind;

  • Bereitschaft zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (anatomische Sterilität der eigenen Person, die vor Studieneintritt bestätigt wurde) oder
  • vereinbart die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode mit einer effektiven Versagerrate von < 1 % durch seine Partnerin (hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar (IUP) oder anatomische Sterilität) vom Tag der ersten Infusion bis zum Studienende (solange die Viruslast im Plasma

Ausschlusskriterien:

• Aktive, bekannte und vermutete Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Sklerodermie, schwere Psoriasis, Myokarditis, Uveitis, Pneumonitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Optikusneuritis, Myasthenia gravis, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und/oder Hyperthyreose, Autoimmunthyreoiditis, Sarkoidose und Vitiligo);
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung;
• Vorgeschichte einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD);
• Typ-I-Diabetes mellitus;
• Aktive Malignität oder Malignität in der Anamnese, die in den vorangegangenen 24 Monaten eine systemische Chemotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erforderte; Ausnahme - Vorgeschichte von exzidierten lokalisierten nicht-melanomatösen Hautkrebsarten (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom);
• Geschichte der Transplantation solider Organe. Hinweis Personen mit früheren Hornhauttransplantationen können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Hauptprüfarzt der Studie zugelassen werden;
• Aktive oder zuvor behandelte aktive TB;
• Vorgeschichte einer HIV-bedingten opportunistischen Infektion in den letzten Jahren vor Studienbeginn;
• Vorgeschichte des Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS);
• Aktuelle, chronische, akute oder wiederkehrende Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen (außer HIV), die nach Ansicht des Prüfarztes schwerwiegend sind und innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Therapie erfordern;
• Immunschwäche, die nicht durch eine HIV-Infektion verursacht wurde;
• Erhalt des Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
• Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt;
• Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor;
• Vorgeschichte einer früheren Immunglobulin (IgG)-Therapie;
• Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukine, Interferone, Cyclosporin), systemische zytotoxische Chemotherapie, experimentelle Impfstoffe oder Prüftherapie innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn oder Absicht, Immunmodulatoren während der Studie zu verwenden. HINWEIS: Teilnehmer, die stabile physiologische Glukokortikoiddosen erhalten, definiert als Prednisolon von weniger als oder gleich 10 mg/Tag oder dem Äquivalent, werden nicht ausgeschlossen. Stabile physiologische Glukokortikoiddosen sollten für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden. Darüber hinaus werden Teilnehmer, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, nicht ausgeschlossen;
• Jede andere aktuelle oder frühere Therapie, die nach Meinung der Prüfärzte die Person für die Studie ungeeignet machen oder die Ergebnisse der Studie beeinflussen würde;
• Teilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation;
• Instabile Lebererkrankung (definiert durch Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht), bekannte Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine);
• Patienten, die beabsichtigen, ihr ART-Regime innerhalb des Studienzeitraums zu ändern;
• Aktiver Alkohol- oder Substanzkonsum, der nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Einhaltung der Studienverfahren verhindert;
• Alle akuten oder chronischen psychiatrischen Probleme, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfers von der Teilnahme ausschließen;
• Jeder aktive, klinisch signifikante medizinische Zustand, der nicht anderweitig abgedeckt ist;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft gemäß den Einschlusskriterien zu vermeiden;
• Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft gemäß den Einschlusskriterien zu vermeiden;

• Spezifische Ausschlusskriterien für Kohorte A (Feinnadelbiopsie):

  • Prothrombinzeit (PTT) > 2x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) >1,5
  • Blutplättchen
  • Chronische venöse Stase der unteren Extremitäten
  • Lymphödem der unteren Extremität
  • Allergien gegen Lokalanästhetika
  • Störung der Blutgerinnung.

• Die folgenden Laboranomalien (Labortests können wiederholt werden, um akzeptable Werte zu erhalten, bevor das Screening nicht bestanden wird);

  • Hämatologie:

    • Hämoglobin < 14,0 g/dl für Männer und
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≤ 1.500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Blutplättchen ≤ 150.000 /mm3

  • Biochemie:

    • Aspartataminotransferase (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥ 1,5 x ULN (bei Behandlung mit Atazanavir ≥ 5 x ULN);
    • Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) für Tuberkulose (TB) mit negativem Ergebnis innerhalb von 90 Tagen vor Studieneintritt
    • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des normalen Referenzbereichs;
    • Freies Thyroxin (T4) außerhalb des normalen Referenzbereichs
    • Vorhandensein von Anti-Schilddrüsen-Peroxidase (TPO)-Antikörpern;
    • Vorhandensein von Anti-Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD)-Antikörpern
    • Antinukleärer Antikörper (ANA) >1:80 beim Screening
    • Cortisol am frühen Morgen (8-9 Uhr) außerhalb des normalen Referenzbereichs. Teilnehmerinnen, die östrogenhaltige orale Kontrazeptiva oder andere exogene Östrogenbehandlungen erhalten, können das AM-Cortisol als Teil des Screenings wiederholen, um die Eignung zu bestimmen;
    • Nüchternblutzucker innerhalb normaler Grenzen (sofern nicht bereits Typ-2-Diabetes mellitus diagnostiziert wurde);

  • Mikrobiologie:

    • Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen;
    • Positiv für Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn, es wurde eine Abheilung der HCV-Infektion (spontan oder nach der Behandlung) durch einen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) bestätigt.