Ниволумаб в низких дозах у взрослых, живущих с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию (NIVO-LD)

Критерии включения:

• Документально подтвержденная инфекция ВИЧ-1;
• Вирусная нагрузка > 400 копий/мл до начала АРТ;
• Вес ≥ 50 кг;
• Способность и готовность дать информированное согласие и продолжить АРТ на протяжении всего исследования;
• Получать комбинированную АРТ в течение не менее 2 лет и получать одну и ту же схему АРТ в течение не менее 4 недель на момент скринингового визита;
• РНК ВИЧ-1 в плазме 2 года (задокументировано как минимум 2 раза в течение 2 лет) и
• Количество CD4+ Т-клеток > 500 клеток/мкл при скрининге;

• Участники женского пола, если они соответствуют одному из следующих критериев:

  • Имеет недетородный потенциал, определенный как постменопаузальный (12 месяцев спонтанной аменореи и возраст ≥ 45 лет), или физически неспособный забеременеть с документально подтвержденной перевязкой маточных труб, гистерэктомией или двусторонней овариэктомией, или,

  • Имеет детородный потенциал с отрицательным тестом на беременность как при скрининге, так и в день 0, и соглашается использовать один из следующих методов контрацепции, чтобы избежать беременности за 14 дней до первой инфузии до конца исследования:

    • Полное воздержание от пенильно-вагинальных половых контактов;
    • Метод двойного барьера (мужской презерватив/спермицид, мужской презерватив/диафрагма, диафрагма/спермицид);
    • Любое внутриматочное устройство (ВМС) с опубликованными данными, показывающими, что ожидаемая частота отказов
    • Стерилизация партнера-мужчины подтверждена до включения участницы в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этой участницы;
    • Утвержденная гормональная контрацепция (если другие лекарства, которые будут использоваться в исследовании (например, эфавиренз и дарунавир), известны или могут значительно взаимодействовать с системными контрацептивами, что приводит к снижению эффективности контрацепции, то альтернативные методы негормональной контрацепции рекомендуются);
    • Любой другой метод с опубликованными данными, показывающими, что ожидаемая частота отказов
• Все участники должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение, донорство яйцеклеток) во время исследования;

• Гетеросексуальный активный мужчина, если они есть;

  • желание использовать эффективный метод контрацепции (самостоятельное анатомическое бесплодие, подтвержденное до включения в исследование) или
  • согласиться на использование партнером эффективного метода контрацепции с эффективной частотой неудач < 1% (гормональная контрацепция, внутриматочная спираль (ВМС) или анатомическая стерильность) со дня первой инфузии до окончания исследования (до тех пор, пока вирусная нагрузка плазмы

Критерий исключения:

• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание (включая, но не ограничиваясь, включая, но не ограничиваясь, воспалительные заболевания кишечника, склеродермию, тяжелый псориаз, миокардит, увеит, пневмонит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, неврит зрительного нерва, тяжелую миастению, надпочечниковую недостаточность, гипотиреоз) и/или гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, саркоидоз и витилиго);
• История интерстициального заболевания легких;
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в анамнезе;
• Сахарный диабет I типа;
• Активное злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе, требующее системной химиотерапии или хирургического вмешательства в предшествующие 24 месяца; исключение - в анамнезе иссеченные локализованные немеланоматозные раки кожи (плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак);
• История трансплантации солидных органов. Примечание. Лица с предшествующей трансплантацией роговицы могут быть допущены к участию после обсуждения с главным исследователем исследования и его одобрения;
• Активный или ранее леченный активный туберкулез;
• История оппортунистической инфекции, связанной с ВИЧ, в течение последних лет до включения в исследование;
• Синдром восстановления иммунитета в анамнезе (ВСВИ);
• Текущие, хронические, острые или рецидивирующие бактериальные, грибковые или вирусные (кроме ВИЧ) инфекции, которые, по мнению исследователя, являются серьезными и требуют системной терапии в течение 30 дней до включения в исследование;
• иммунодефицит, кроме вызванного ВИЧ-инфекцией;
• Получение исследуемого препарата или устройства в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Лечение вируса гепатита С (ВГС) в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• История предыдущего лечения ингибитором иммунных контрольных точек;
• История предшествующей терапии иммуноглобулином (IgG);
• Использование иммуномодуляторов (например, интерлейкинов, интерферонов, циклоспорина), системной цитотоксической химиотерапии, экспериментальных вакцин или экспериментальной терапии в течение 60 дней до включения в исследование или намерение использовать иммуномодуляторы во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, получающие стабильные физиологические дозы глюкокортикоидов, определяемые как преднизолон, меньшие или равные 10 мг/день или эквивалент, не будут исключены. Стабильные физиологические дозы глюкокортикоидов не следует отменять на время исследования. Кроме того, не будут исключены участники, получающие ингаляционные или местные кортикостероиды;
• Любая другая текущая или предшествующая терапия, которая, по мнению исследователей, может сделать человека непригодным для исследования или повлиять на результаты исследования;
• Участники с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C) по классификации Чайлд-Пью;
• Нестабильное заболевание печени (определяемое по наличию асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка или стойкой желтухи), известные нарушения желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре);
• Пациенты, которые намереваются изменить схему АРТ в течение периода исследования;
• Активное употребление алкоголя или психоактивных веществ, которые, по мнению исследователя, будут препятствовать адекватному соблюдению процедур исследования;
• Любые острые или хронические психические проблемы, которые, по мнению исследователя, лишают участника права на участие;
• Любое активное, клинически значимое заболевание, не покрываемое иным образом;
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины с потенциальным деторождением (WOCBP), которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности, как указано в критериях включения;
• Мужчины репродуктивного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности, как указано в критериях включения;

• Конкретные критерии исключения для когорты А (тонкоигольная биопсия):

  • протромбиновое время (PTT) > 2x ULN
  • международное нормализованное отношение (МНО) >1,5
  • Тромбоциты
  • Хронический венозный застой нижних конечностей
  • Лимфедема нижних конечностей
  • Аллергия на местный анестетик
  • Нарушение свертываемости крови.

• Следующие лабораторные аномалии (лабораторные тесты могут быть повторены для получения приемлемых значений до того, как будет сделан вывод об отказе при скрининге);

  • Гематология:

    • Гемоглобин < 14,0 г/дл для мужчин и
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≤ 1500/мм3 (≤ 1 x 10^9/л);
    • Тромбоциты ≤ 150 000 /мм3

  • Биохимия:

    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,25 x ВГН;
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 1,25 x ВГН;
    • Билирубин ≥1,5 х ВГН (при приеме атазанавира ≥5 х ВГН);
    • Анализ высвобождения гамма-интерферона (IGRA) на туберкулез (ТБ) с отрицательными результатами в течение 90 дней до включения в исследование
    • Тиреотропный гормон (ТТГ) за пределами нормы;
    • Свободный тироксин (Т4) за пределами нормального референтного диапазона
    • Наличие антител к пероксидазе щитовидной железы (ТПО);
    • Наличие антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD)
    • Антинуклеарные антитела (АНА) >1:80 при скрининге
    • Ранним утром (8-9 утра) уровень кортизола выходит за пределы нормы. Женщины-участницы, принимающие эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы или другое лечение экзогенными эстрогенами, могут повторить утренний анализ кортизола в рамках скрининга для определения соответствия требованиям;
    • Уровень сахара в крови натощак в пределах нормы (если уже не диагностирован сахарный диабет 2 типа);

  • Микробиология:

    • Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В;
    • Положительный результат на антитела к гепатиту С, если не подтверждено устранение инфекции ВГС (спонтанное или после лечения) с помощью тестирования полимеразной цепной реакции (ПЦР).