Lage dosis nivolumab bij volwassenen met hiv op antiretrovirale therapie (NIVO-LD)

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde hiv-1-infectie;
• Virale belasting > 400 kopieën/ml vóór aanvang van ART;
• Gewicht ≥ 50 kg;
• Vermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven en ART voort te zetten gedurende het onderzoek;
• Combinatie-ART ontvangen gedurende ten minste 2 jaar en gedurende ten minste 4 weken hetzelfde ART-regime volgen tijdens het screeningsbezoek;
• HIV-1 plasma RNA 2 jaar (minstens 2 keer gedocumenteerd binnen de 2 jaar) en
• Aantal CD4+ T-cellen >500 cellen/μL bij screening;

• Vrouwelijke deelnemers als ze voldoen aan een van de volgende criteria:

  • Niet vruchtbaar is, gedefinieerd als postmenopauzaal (12 maanden spontane amenorroe en ≥ 45 jaar oud) of fysiek niet in staat om zwanger te worden met gedocumenteerde afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of,

  • Is in de vruchtbare leeftijd met een negatieve zwangerschapstest bij zowel de screening als dag 0 en stemt ermee in een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste infusie tot het einde van het onderzoek:

    • Volledige onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap;
    • Dubbele barrièremethode (mannelijk condoom/zaaddodend middel, mannelijk condoom/diafragma, pessarium/zaaddodend middel);
    • Elk intra-uterien apparaat (IUD) met gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat het verwachte faalpercentage is
    • Sterilisatie van mannelijke partner bevestigd voorafgaand aan deelname van de vrouwelijke deelnemer aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die deelnemer;
    • Goedgekeurde hormonale anticonceptie (indien bekend is of waarschijnlijk is dat andere geneesmiddelen die in de studie worden gebruikt (bijv. efavirenz en darunavir) significant interageren met systemische anticonceptiva, wat resulteert in een verminderde werkzaamheid van het anticonceptivum, alternatieve methoden van niet-hormonale anticonceptie worden aanbevolen);
    • Elke andere methode met gepubliceerde gegevens waaruit blijkt dat het verwachte faalpercentage is
• Alle deelnemers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging tot zwangerschap of bevruchting, spermadonatie, in-vitrofertilisatie, eiceldonatie) tijdens het onderzoek;

• Heteroseksueel actieve man als dat zo is;

  • bereid zijn om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (anatomische steriliteit in zichzelf die voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is bevestigd) of
  • eens worden over het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode met een effectief faalpercentage van < 1% door zijn partner (hormonale anticonceptie, spiraaltje (IUD) of anatomische steriliteit) vanaf de dag van de eerste infusie tot het einde van de studie (zolang plasma viral load

Uitsluitingscriteria:

• Actieve, bekende en vermoede auto-immuunziekte (inclusief maar niet beperkt tot inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmaandoeningen, sclerodermie, ernstige psoriasis, myocarditis, uveïtis, pneumonitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, optische neuritis, myasthenia gravis, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie en/of hyperthyreoïdie, auto-immune thyroïditis, sarcoïdose en vitiligo);
• Geschiedenis van interstitiële longziekte;
• Geschiedenis van chronische obstructieve longziekte (COPD);
• diabetes mellitus type I;
• Actieve maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit waarvoor systemische chemotherapie of chirurgie nodig was in de voorgaande 24 maanden; uitzondering - geschiedenis van uitgesneden gelokaliseerde niet-melanomateuze huidkankers (plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom);
• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie. Opmerking Personen met eerdere hoornvliestransplantaties kunnen worden toegestaan ​​om zich in te schrijven na overleg met en goedkeuring van de hoofdonderzoeker van het onderzoek;
• Actieve of eerder behandelde actieve tbc;
• Geschiedenis van HIV-gerelateerde opportunistische infectie in de laatste jaren voorafgaand aan deelname aan de studie;
• Voorgeschiedenis van immuunreconstitutiesyndroom (IRIS);
• Huidige, chronische, acute of terugkerende bacteriële, schimmel- of virale (anders dan HIV) infecties die volgens de onderzoeker ernstig zijn en systemische therapie vereisen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
• Immuundeficiëntie anders dan veroorzaakt door HIV-infectie;
• Onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat ontvangen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Behandeling voor hepatitis C-virus (HCV) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie;
• Geschiedenis van eerdere behandeling met een immuuncontrolepuntremmer;
• Geschiedenis van eerdere immunoglobuline (IgG) -therapie;
• Gebruik van immunomodulatoren (bijv. interleukinen, interferonen, cyclosporine), systemische cytotoxische chemotherapie, experimentele vaccins of experimentele therapie binnen 60 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek of de intentie om immunomodulatoren te gebruiken tijdens het onderzoek. OPMERKING: Deelnemers die stabiele fysiologische doses glucocorticoïden krijgen, gedefinieerd als prednisolon van minder dan of gelijk aan 10 mg/dag of het equivalent daarvan, worden niet uitgesloten. Stabiele fysiologische doses glucocorticoïden mogen niet worden stopgezet tijdens de duur van het onderzoek. Bovendien worden deelnemers die inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden krijgen niet uitgesloten;
• Elke andere huidige of eerdere therapie die, naar de mening van de onderzoekers, de persoon ongeschikt zou maken voor het onderzoek of de resultaten van het onderzoek zou beïnvloeden;
• Deelnemers met een ernstige leverfunctiestoornis (Klasse C) zoals bepaald door de Child-Pugh-classificatie;
• Instabiele leverziekte (gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen of aanhoudende geelzucht), bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen);
• Patiënten die van plan zijn hun ART-regime binnen de onderzoeksperiode aan te passen;
• Actief alcohol- of middelengebruik dat naar de mening van de onderzoeker een adequate naleving van de onderzoeksprocedures in de weg staat;
• eventuele acute of chronische psychiatrische problematiek die de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking laat komen voor deelname;
• Elke actieve, klinisch significante medische aandoening die niet anderszins wordt gedekt;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, zoals gespecificeerd in de inclusiecriteria;
• Mannen die zwanger kunnen worden en geen acceptabele anticonceptiemethode kunnen of willen gebruiken om zwangerschap te voorkomen, zoals gespecificeerd in de inclusiecriteria;

• Specifieke uitsluitingscriteria voor cohort A (fijnnaaldbiopsie):

  • protrombinetijd (PTT) >2x ULN
  • internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5
  • Bloedplaatjes
  • Chronische veneuze stase van de onderste ledematen
  • Lymfoedeem van de onderste ledematen
  • Allergieën voor plaatselijke verdoving
  • Bloedstollingsstoornis.

• De volgende laboratoriumafwijkingen (laboratoriumtests kunnen worden herhaald om aanvaardbare waarden te verkrijgen voordat het falen van de screening wordt geconcludeerd);

  • Hematologie:

    • Hemoglobine < 14,0 g/dl voor mannen en
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≤ 1.500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Bloedplaatjes ≤ 150.000 /mm3

  • Biochemie:

    • Aspartaataminotransferase (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alanine-aminotransferase (ALAT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubine ≥1,5 x ULN (indien atazanavir ≥5 x ULN);
    • Interferon-gamma release assay (IGRA) voor tuberculose (tbc) met negatieve resultaten binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
    • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale referentiebereik;
    • Vrij thyroxine (T4) buiten het normale referentiebereik
    • Aanwezigheid van anti-schildklierperoxidase (TPO) antistoffen;
    • Aanwezigheid van anti-glutaminezuurdecarboxylase (GAD)-antilichamen
    • Antinucleair antilichaam (ANA) >1:80 bij screening
    • Vroege ochtend (8-9 uur) cortisol buiten het normale referentiebereik. Vrouwelijke deelnemers aan oestrogeenbevattende orale anticonceptie of andere exogene oestrogeenbehandeling kunnen de AM-cortisol herhalen als onderdeel van de screening om te bepalen of ze in aanmerking komen;
    • Nuchtere bloedsuikerspiegel binnen normale grenzen (tenzij al diabetes mellitus type 2 is vastgesteld);

  • Microbiologie:

    • Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen;
    • Positief voor hepatitis C-antilichaam, tenzij bevestigde klaring van HCV-infectie (spontaan of na behandeling) door middel van polymerasekettingreactie (PCR) testen.