Låg dos Nivolumab hos vuxna som lever med HIV på antiretroviral terapi (NIVO-LD)

Inklusionskriterier:

• Dokumenterad HIV-1-infektion;
• Viral belastning > 400 kopior/ml före initiering av ART;
• Vikt ≥ 50 kg;
• Förmåga och vilja att ge informerat samtycke och att fortsätta ART under hela studien;
• Får kombinations-ART i minst 2 år och är på samma ART-kur i minst 4 veckor vid screeningbesöket;
• HIV-1 plasma RNA 2 år (dokumenterat vid minst 2 tillfällen inom 2 år) och
• CD4+ T-cellantal >500 celler/μL vid screening;

• Kvinnliga deltagare om de uppfyller något av följande kriterier:

  • Är av icke-fertil ålder definierad som antingen postmenopausal (12 månaders spontan amenorré och ≥ 45 år) eller fysiskt oförmögen att bli gravid med dokumenterad tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller,

  • Är i fertil ålder med ett negativt graviditetstest vid både screening och dag 0 och samtycker till att använda en av följande preventivmetoder för att undvika graviditet från 14 dagar före den första infusionen till slutet av studien:

    • Fullständig avhållsamhet från penis-vaginalt samlag;
    • Dubbelbarriärmetod (manlig kondom/spermicid, manlig kondom/diafragma, diafragma/spermicid);
    • Varje intrauterin enhet (IUD) med publicerade data som visar att den förväntade felfrekvensen är
    • Manlig partnersterilisering bekräftad innan den kvinnliga deltagaren deltog i studien, och denna man är den enda partnern för den deltagaren;
    • Godkänd hormonell preventivmedel (där andra läkemedel som ska användas i studien (t.ex. efavirenz och darunavir) är kända eller sannolikt kommer att interagera signifikant med systemiska preventivmedel, vilket resulterar i minskad effektivitet av preventivmedlet, sedan alternativa metoder för icke-hormonell preventivmedel. rekommenderas);
    • Alla andra metoder med publicerade data som visar att den förväntade felfrekvensen är
• Alla deltagare måste gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning, äggdonation) under studien;

• Heterosexuellt aktiva män om de är;

  • villig att använda en effektiv preventivmetod (anatomisk sterilitet i sig själv som bekräftas innan studiestart) eller
  • komma överens om användningen av en effektiv preventivmetod med en effektiv misslyckandefrekvens på < 1 % av sin partner (hormonell preventivmedel, intrauterin enhet (IUD) eller anatomisk sterilitet) från dagen för den första infusionen till slutet av studien (så länge som plasma viral belastning

Exklusions kriterier:

• Aktiv, känd och misstänkt autoimmun sjukdom (inklusive men inte begränsat till att inkludera men inte begränsat till inflammatoriska tarmsjukdomar, sklerodermi, svår psoriasis, myokardit, uveit, pneumonit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, optikusneurit, myasthenia gravisuffism, myasthenia gravisuffism, och/eller hypertyreos, autoimmun tyreoidit, sarkoidos och vitiligo);
• Historik av interstitiell lungsjukdom;
• Historik av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL);
• Typ I diabetes mellitus;
• Aktiv malignitet eller tidigare malignitet som kräver systemisk kemoterapi eller kirurgi under de föregående 24 månaderna; undantag - historia av exciderad lokaliserad icke-melanomatös hudcancer (skivepitelcancer, basalcellscancer);
• Historik om solid organtransplantation. Obs! Individer med tidigare hornhinnetransplantationer kan tillåtas att anmäla sig efter diskussion med och godkännande från studiens huvudutredare;
• Aktiv eller tidigare behandlad aktiv TB;
• Historik om HIV-relaterad opportunistisk infektion under de senaste åren före studiestart;
• Tidigare historia av immunrekonstitutionssyndrom (IRIS);
• Aktuella, kroniska, akuta eller återkommande bakteriella, svamp- eller virala (andra än HIV) infektioner som är allvarliga, enligt utredarens uppfattning, och som kräver systemisk terapi inom 30 dagar före studiestart;
• annan immunbrist än den som orsakas av HIV-infektion;
• Fick prövningsläkemedel eller enhet inom 6 månader före studiestart
• Behandling för hepatit C-virus (HCV) inom 6 månader före studiestart;
• Historik om tidigare behandling med en immun checkpoint-hämmare;
• Historik av tidigare immunglobulin (IgG) terapi;
• Användning av immunmodulatorer (t.ex. interleukiner, interferoner, cyklosporin), systemisk cytotoxisk kemoterapi, experimentella vacciner eller undersökningsterapi inom 60 dagar före studiestart eller avsikt att använda immunmodulatorer under studien. OBS: Deltagare som får stabila fysiologiska glukokortikoiddoser, definierade som prednisolon mindre än eller lika med 10 mg/dag eller motsvarande, kommer inte att uteslutas. Stabila fysiologiska glukokortikoiddoser bör inte avbrytas under hela studien. Dessutom kommer deltagare som får inhalerade eller topikala kortikosteroider inte att uteslutas;
• Varje annan pågående eller tidigare terapi som, enligt utredarnas uppfattning, skulle göra individen olämplig för studien eller påverka studiens resultat;
• Deltagare med gravt nedsatt leverfunktion (klass C) enligt Child-Pugh-klassificeringen;
• Instabil leversjukdom (definierad av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller magvaricer, eller ihållande gulsot), kända gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar);
• Patienter som avser att ändra sin ART-regim inom studieperioden;
• Aktiv alkohol- eller substansanvändning som enligt utredarens åsikt kommer att förhindra adekvat efterlevnad av studieprocedurer;
• Eventuella akuta eller kroniska psykiatriska problem som, enligt utredarens uppfattning, gör att deltagaren inte är berättigad till deltagande;
• Alla aktiva, kliniskt signifikanta medicinska tillstånd som inte på annat sätt täcks;
• Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor med barnfödande potential (WOCBP) som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet enligt inklusionskriterierna;
• Män med reproduktionspotential som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet enligt inklusionskriterierna;

• Specifika uteslutningskriterier för kohort A (finnålsbiopsi):

  • protrombintid (PTT) >2x ULN
  • internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5
  • Blodplättar
  • Kronisk venös stas i nedre extremiteter
  • Lymfödem i nedre extremiteterna
  • Allergi mot lokalbedövning
  • Blodkoagulationsstörning.

• Följande laboratorieavvikelser (labbtester kan upprepas för att erhålla acceptabla värden innan misslyckande vid screening avslutas);

  • Hematologi:

    • Hemoglobin < 14,0 g/dl för män och
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≤ 1 500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Blodplättar ≤ 150 000 /mm3

  • Biokemi:

    • Aspartataminotransferas (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alaninaminotransferas (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥1,5 x ULN (om på atazanavir ≥5 x ULN);
    • Interferon-gamma-frisättningsanalys (IGRA) för tuberkulos (TB) med negativa resultat inom 90 dagar före studiestart
    • Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) utanför det normala referensintervallet;
    • Fritt tyroxin (T4) utanför det normala referensintervallet
    • Förekomst av antikroppar mot sköldkörtelperoxidas (TPO);
    • Närvaro av anti-glutaminsyradekarboxylas (GAD) antikroppar
    • Antinukleär antikropp (ANA) >1:80 vid screening
    • Tidig morgon (kl. 8-9) kortisol utanför det normala referensintervallet. Kvinnliga deltagare på östrogeninnehållande orala preventivmedel eller annan exogen östrogenbehandling kan upprepa AM-kortisolen som en del av screening för att fastställa lämplighet;
    • Fastande blodsocker inom normala gränser (såvida inte redan diagnostiserats med typ 2-diabetes mellitus);

  • Mikrobiologi:

    • Positivt för hepatit B-ytantigen;
    • Positivt för hepatit C-antikropp, såvida inte bekräftat eliminering av HCV-infektion (spontan eller efter behandling) genom polymeraskedjereaktion (PCR)-testning.