Nízká dávka nivolumabu u dospělých žijících s HIV na antiretrovirové terapii (NIVO-LD)

Kritéria pro zařazení:

• dokumentovaná infekce HIV-1;
• Virová zátěž > 400 kopií/ml před zahájením ART;
• Hmotnost ≥ 50 kg;
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas a pokračovat v ART během studie;
• dostávat kombinovanou ART po dobu alespoň 2 let a být ve stejném režimu ART po dobu alespoň 4 týdnů při screeningové návštěvě;
• HIV-1 plazmatická RNA 2 roky (zdokumentováno alespoň 2krát během 2 let) a
• počet CD4+ T buněk >500 buněk/μl při screeningu;

• Ženy účastnící se, pokud splňují jedno z následujících kritérií:

  • Je potenciálně neotěhotnět definovaný jako postmenopauzální (12 měsíců spontánní amenorea a ≥ 45 let věku) nebo fyzicky neschopný otěhotnět s dokumentovanou tubární ligaturou, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií nebo,

  • Je ve fertilním věku s negativním těhotenským testem jak při screeningu, tak v den 0 a souhlasí s použitím jedné z následujících metod antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění od 14 dnů před první infuzí až do konce studie:

    • Úplná abstinence od penilně-vaginálního styku;
    • Metoda dvojité bariéry (mužský kondom/spermicid, mužský kondom/bránice, diafragma/spermicid);
    • Jakékoli nitroděložní tělísko (IUD) s publikovanými údaji, které ukazují, že očekávaná míra selhání je
    • Sterilizace mužského partnera potvrzena před vstupem účastnice do studie a tento muž je pro daného účastníka jediným partnerem;
    • Schválená hormonální antikoncepce (kde je známo nebo je pravděpodobné, že jiné léky používané ve studii (např. efavirenz a darunavir) významně interagují se systémovou antikoncepcí, což vede ke snížení účinnosti antikoncepce, pak alternativní metody nehormonální antikoncepce jsou doporučeny);
    • Jakákoli jiná metoda s publikovanými údaji ukazujícími, že očekávaná míra selhání je
• Všichni účastníci musí souhlasit, že se nebudou účastnit koncepčního procesu (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro, darování vajíček) během studie;

• Heterosexuálně aktivní muži, pokud jsou;

  • ochotu používat účinnou metodu antikoncepce (anatomická sterilita sebe sama potvrzená před vstupem do studia) nebo
  • dohodnout se na používání účinné metody antikoncepce s efektivním selháním < 1 % svým partnerem (hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD) nebo anatomická sterilita) ode dne první infuze do konce studie (pokud je plazmatická virová zátěž

Kritéria vyloučení:

• Aktivní, známé a suspektní autoimunitní onemocnění (včetně, ale bez omezení, včetně zánětlivých onemocnění střev, sklerodermie, těžké psoriázy, myokarditidy, uveitidy, pneumonitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, oční neuritidy, myasthenia gravis, nedostatečnosti nadledvin, hypotyreózy a/nebo hypertyreóza, autoimunitní tyreoiditida, sarkoidóza a vitiligo);
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze;
• Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) v anamnéze;
• diabetes mellitus typu I;
• Aktivní malignita nebo malignita v anamnéze vyžadující systémovou chemoterapii nebo chirurgický zákrok v předchozích 24 měsících; výjimka -anamnéza excidovaných lokalizovaných nemelanomatózních kožních karcinomů (skvamocelulární karcinom, bazaliom);
• Historie transplantace solidních orgánů. Poznámka Jednotlivcům s předchozí transplantací rohovky může být umožněno zapsat se po projednání s hlavním řešitelem studie a schválení od něj;
• Aktivní nebo dříve léčená aktivní TBC;
• Historie oportunní infekce související s HIV během posledních let před vstupem do studie;
• Syndrom imunitní rekonstituce (IRIS) v předchozí anamnéze;
• Současné, chronické, akutní nebo rekurentní bakteriální, plísňové nebo virové (jiné než HIV) infekce, které jsou podle názoru zkoušejícího závažné a vyžadují systémovou léčbu do 30 dnů před vstupem do studie;
• Imunitní nedostatek jiný než ten, který je způsoben infekcí HIV;
• Obdržený zkoumaný lék nebo zařízení během 6 měsíců před vstupem do studie
• Léčba viru hepatitidy C (HCV) během 6 měsíců před vstupem do studie;
• Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu v anamnéze;
• Předchozí léčba imunoglobulinem (IgG) v anamnéze;
• Použití imunomodulátorů (např. interleukiny, interferony, cyklosporin), systémové cytotoxické chemoterapie, experimentálních vakcín nebo experimentální terapie během 60 dnů před vstupem do studie nebo záměrem použít imunomodulátory během studie. POZNÁMKA: Účastníci, kteří dostávají stabilní fyziologické dávky glukokortikoidů, definované jako prednisolon nižší nebo rovné 10 mg/den nebo ekvivalent, nebudou vyloučeni. Stabilní fyziologické dávky glukokortikoidů by neměly být po dobu trvání studie přerušeny. Kromě toho nebudou vyloučeni účastníci užívající inhalační nebo topické kortikosteroidy;
• Jakákoli jiná současná nebo předchozí terapie, která by podle názoru zkoušejících způsobila, že by jedinec byl nevhodný pro studii nebo ovlivnila výsledky studie;
• Účastníci s těžkou poruchou funkce jater (třída C) podle klasifikace Child-Pugh;
• Nestabilní onemocnění jater (definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky), známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů);
• Pacienti, kteří mají v úmyslu upravit svůj režim ART během období studie;
• Aktivní užívání alkoholu nebo látek, které podle názoru zkoušejícího zabrání přiměřenému dodržování postupů studie;
• Jakékoli akutní nebo chronické psychiatrické problémy, které podle názoru zkoušejícího činí účastníka nezpůsobilým k účasti;
• Jakýkoli aktivní, klinicky významný zdravotní stav, který není jinak zahrnut;
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo Ženy v plodném věku (WOCBP), které nechtějí nebo nemohou používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění těhotenství, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení;
• Muži s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli těhotenství, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení;

• Specifická vylučovací kritéria pro kohortu A (biopsie tenkou jehlou):

  • protrombinový čas (PTT) >2x ULN
  • mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5
  • Krevní destičky
  • Chronická žilní stáza dolních končetin
  • Lymfedém dolních končetin
  • Alergie na lokální anestetikum
  • Porucha srážlivosti krve.

• Následující laboratorní abnormality (laboratorní testy mohou být opakovány, aby se získaly přijatelné hodnoty, než se dokončí selhání při screeningu);

  • hematologie:

    • Hemoglobin < 14,0 g/dl pro muže a
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≤ 1500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Krevní destičky ≤ 150 000 /mm3

  • Biochemie:

    • aspartátaminotransferáza (AST) > 1,25 x ULN;
    • alaninaminotransferáza (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥1,5 x ULN (při léčbě atazanavirem ≥5 x ULN);
    • Test uvolňování interferonu-gama (IGRA) na tuberkulózu (TB) s negativními výsledky během 90 dnů před vstupem do studie
    • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální referenční rozmezí;
    • Volný tyroxin (T4) mimo normální referenční rozmezí
    • Přítomnost protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPO);
    • Přítomnost protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD).
    • Antinukleární protilátka (ANA) >1:80 při screeningu
    • Časně ráno (8-9 hodin) kortizol mimo normální referenční rozmezí. Ženy účastnící se perorální antikoncepce obsahující estrogen nebo jiné exogenní estrogenové léčby mohou opakovat AM kortizol jako součást screeningu k určení způsobilosti;
    • Hladina cukru v krvi nalačno v normálních mezích (pokud již nebyl diagnostikován diabetes mellitus 2. typu);

  • Mikrobiologie:

    • Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B;
    • Pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pokud není potvrzeno vymizení infekce HCV (spontánní nebo po léčbě) testováním polymerázové řetězové reakce (PCR).