Lavdosis Nivolumab hos voksne, der lever med HIV på antiretroviral terapi (NIVO-LD)

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret HIV-1 infektion;
• Viral belastning > 400 kopier/ml før påbegyndelse af ART;
• Vægt ≥ 50 kg;
• Evne og vilje til at give informeret samtykke og fortsætte ART under hele studiet;
• Modtager kombinations-ART i mindst 2 år og har været i samme ART-kur i mindst 4 uger ved screeningsbesøget;
• HIV-1 plasma RNA 2 år (dokumenteret ved mindst 2 lejligheder inden for de 2 år) og
• CD4+ T-celletal >500 celler/μL ved screening;

• Kvindelige deltagere, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  • Er af ikke-fertil alder defineret som enten postmenopausal (12 måneders spontan amenoré og ≥ 45 år) eller fysisk ude af stand til at blive gravid med dokumenteret tubal ligering, hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller,

  • Er i den fødedygtige alder med en negativ graviditetstest ved både screening og dag 0 og accepterer at bruge en af ​​følgende præventionsmetoder for at undgå graviditet fra 14 dage før den første infusion indtil afslutningen af ​​undersøgelsen:

    • Fuldstændig afholdenhed fra penis-vaginalt samleje;
    • Dobbeltbarrieremetode (mandligt kondom/spermicid, mandligt kondom/diafragma, diafragma/spermicid);
    • Enhver intrauterin enhed (IUD) med offentliggjorte data, der viser, at den forventede fejlrate er
    • Sterilisering af mandlig partner bekræftet før den kvindelige deltagers deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for denne deltager;
    • Godkendt hormonel prævention (hvor andre lægemidler, der skal bruges i undersøgelsen (f.eks. efavirenz og darunavir) vides eller sandsynligvis vil interagere signifikant med systemiske præventionsmidler, hvilket resulterer i nedsat effektivitet af præventionsmidlet, så alternative metoder til ikke-hormonel prævention anbefales);
    • Enhver anden metode med offentliggjorte data, der viser, at den forventede fejlrate er
• Alle deltagere skal acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f. aktivt forsøg på at blive gravid eller imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering, ægdonation) under undersøgelsen;

• Heteroseksuelt aktive mænd, hvis de er;

  • villig til at bruge en effektiv præventionsmetode (anatomisk sterilitet i sig selv, der er bekræftet før studiestart) eller
  • blive enige om brugen af ​​en effektiv præventionsmetode med en effektiv svigtrate på < 1 % af sin partner (hormonel prævention, intra-uterin enhed (IUD) eller anatomisk sterilitet) fra dagen for den første infusion til afslutningen af ​​undersøgelsen (så længe plasma viral load

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv, kendt og mistænkt autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, herunder men ikke begrænset til, men ikke begrænset til inflammatoriske tarmsygdomme, sklerodermi, svær psoriasis, myocarditis, uveitis, pneumonitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, optisk neuritis, myasthenia in hypothyroidisme, og/eller hyperthyroidisme, autoimmun thyroiditis, sarkoidose og vitiligo);
• Anamnese med interstitiel lungesygdom;
• Anamnese med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL);
• Type I diabetes mellitus;
• Aktiv malignitet eller anamnese med malignitet, der kræver systemisk kemoterapi eller kirurgi i de foregående 24 måneder; undtagelse - historie af udskåret lokaliseret ikke-melanomatøs hudcancer (pladecellecarcinom, basalcellecarcinom);
• Historie om solid organtransplantation. Bemærk Personer med tidligere hornhindetransplantationer kan få lov til at tilmelde sig efter diskussion med og godkendelse fra undersøgelsens hovedinvestigator;
• Aktiv eller tidligere behandlet aktiv TB;
• Anamnese med HIV-relateret opportunistisk infektion inden for de sidste år forud for studiestart;
• Tidligere historie med immunrekonstitutionssyndrom (IRIS);
• Aktuelle, kroniske, akutte eller tilbagevendende bakterielle, svampe eller virale (bortset fra HIV) infektioner, som er alvorlige efter investigatorens mening og kræver systemisk terapi inden for 30 dage før studiestart;
• Anden immundefekt end den, der er forårsaget af HIV-infektion;
• Modtog forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 6 måneder før studiestart
• Behandling for hepatitis C-virus (HCV) inden for 6 måneder før studiestart;
• Anamnese med tidligere behandling med en immun checkpoint-hæmmer;
• Anamnese med tidligere immunglobulin (IgG) behandling;
• Anvendelse af immunmodulatorer (f.eks. interleukiner, interferoner, cyclosporin), systemisk cytotoksisk kemoterapi, eksperimentelle vacciner eller forsøgsbehandling inden for 60 dage før studiestart eller hensigt om at bruge immunmodulatorer under undersøgelsen. BEMÆRK: Deltagere, der modtager stabile fysiologiske glukokortikoiddoser, defineret som prednisolon mindre end eller lig med 10 mg/dag eller tilsvarende, vil ikke blive udelukket. Stabile fysiologiske glukokortikoiddoser bør ikke seponeres under undersøgelsens varighed. Derudover vil deltagere, der modtager inhalerede eller topiske kortikosteroider, ikke blive udelukket;
• Enhver anden aktuel eller tidligere terapi, som efter investigatorernes mening ville gøre individet uegnet til undersøgelsen eller påvirke undersøgelsens resultater;
• Deltagere med alvorligt nedsat leverfunktion (Klasse C) som bestemt ved Child-Pugh-klassificering;
• Ustabil leversygdom (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot), kendte galde abnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten);
• Patienter, der har til hensigt at ændre deres ART-kur inden for undersøgelsesperioden;
• Aktiv alkohol- eller stofbrug, der efter investigatorens mening vil forhindre tilstrækkelig overholdelse af undersøgelsesprocedurer;
• Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske problemer, der efter efterforskerens mening gør deltageren ude af stand til at deltage;
• Enhver aktiv, klinisk signifikant medicinsk tilstand, som ikke på anden måde er dækket;
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder med børnefødende potentiale (WOCBP), som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet som specificeret i inklusionskriterierne;
• Mænd med reproduktionspotentiale, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet som specificeret i inklusionskriterierne;

• Specifikke eksklusionskriterier for kohorte A (finnålsbiopsi):

  • protrombintid (PTT) >2x ULN
  • international normaliseret ratio (INR) >1,5
  • Blodplader
  • Kronisk venøs stase af nedre ekstremiteter
  • Lymfødem i underekstremiteterne
  • Allergi over for lokalbedøvelse
  • Blodkoagulationsforstyrrelse.

• Følgende laboratorieabnormiteter (laboratorietests kan gentages for at opnå acceptable værdier, før screeningssvigt afsluttes);

  • Hæmatologi:

    • Hæmoglobin < 14,0 g/dl til mænd og
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≤ 1.500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Blodplader ≤ 150.000 /mm3

  • Biokemi:

    • Aspartataminotransferase (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥1,5 x ULN (hvis på atazanavir ≥5 x ULN);
    • Interferon-gamma-frigivelsesassay (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater inden for 90 dage før studiestart
    • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) uden for det normale referenceområde;
    • Frit thyroxin (T4) uden for det normale referenceområde
    • Tilstedeværelse af anti-thyroid peroxidase (TPO) antistoffer;
    • Tilstedeværelse af anti-glutaminsyre decarboxylase (GAD) antistoffer
    • Antinukleært antistof (ANA) >1:80 ved screening
    • Tidligt morgen (8-9 am) kortisol uden for det normale referenceområde. Kvindelige deltagere på østrogenholdig oral prævention eller anden eksogen østrogenbehandling kan gentage AM cortisol som en del af screeningen for at bestemme egnethed;
    • fastende blodsukker inden for normale grænser (medmindre de allerede er diagnosticeret med type 2-diabetes mellitus);

  • Mikrobiologi:

    • Positiv for hepatitis B overfladeantigen;
    • Positiv for hepatitis C-antistof, medmindre bekræftet clearance af HCV-infektion (spontan eller efter behandling) ved polymerase kædereaktion (PCR) test.