Nivolumab en dosis bajas en adultos que viven con el VIH en terapia antirretroviral (NIVO-LD)

Criterios de inclusión:

• Infección por VIH-1 documentada;
• Carga viral > 400 copias/ml antes del inicio del TAR;
• Peso ≥ 50 kg;
• Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado y continuar con el TAR durante todo el estudio;
• Recibir TAR combinado durante al menos 2 años y estar en el mismo régimen de TAR durante al menos 4 semanas en la visita de selección;
• ARN plasmático del VIH-1 2 años (documentado en al menos 2 ocasiones dentro de los 2 años) y
• Recuentos de células T CD4+ >500 células/μl en la selección;

• Mujeres participantes si cumplen con uno de los siguientes criterios:

  • No tiene potencial fértil definida como posmenopáusica (12 meses de amenorrea espontánea y ≥ 45 años de edad) o físicamente incapaz de quedar embarazada con ligadura de trompas documentada, histerectomía u ovariectomía bilateral o,

  • Está en edad fértil con una prueba de embarazo negativa tanto en la Selección como en el Día 0 y acepta usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo desde 14 días antes de la primera infusión hasta el final del estudio:

    • Abstinencia completa del coito peneano-vaginal;
    • Método de doble barrera (condón masculino/espermicida, condón masculino/diafragma, diafragma/espermicida);
    • Cualquier dispositivo intrauterino (DIU) con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es
    • Esterilización de la pareja masculina confirmada antes del ingreso de la participante femenina al estudio, y este hombre es la única pareja de esa participante;
    • Anticoncepción hormonal aprobada (cuando se sabe, o es probable que, otros medicamentos que se usarán en el estudio (p. ej., efavirenz y darunavir) interactúen significativamente con los anticonceptivos sistémicos, lo que resulta en una disminución de la eficacia del anticonceptivo, entonces métodos alternativos de anticoncepción no hormonal se recomiendan);
    • Cualquier otro método con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es
• Todos los participantes deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro, donación de óvulos) durante el estudio;

• Hombres heterosexualmente activos si lo son;

  • dispuesto a usar un método anticonceptivo eficaz (esterilidad anatómica en uno mismo que se confirma antes de ingresar al estudio) o
  • estar de acuerdo con el uso de un método anticonceptivo efectivo con una tasa de falla efectiva de < 1% por parte de su pareja (anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino (DIU) o esterilidad anatómica) desde el día de la primera infusión hasta el final del estudio (siempre y cuando la carga viral en plasma

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa, conocida y sospechada (incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias del intestino, esclerodermia, psoriasis grave, miocarditis, uveítis, neumonitis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, neuritis óptica, miastenia grave, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y/o hipertiroidismo, tiroiditis autoinmune, sarcoidosis y vitíligo);
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial;
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC);
• diabetes mellitus tipo I;
• Neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasia maligna que requirió quimioterapia sistémica o cirugía en los 24 meses anteriores; excepción: antecedentes de cánceres de piel no melanomatosos localizados extirpados (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales);
• Historia del trasplante de órgano sólido. Nota Se puede permitir la inscripción de personas con trasplantes de córnea previos después de discutirlo con el investigador principal del estudio y obtener su aprobación;
• TB activa o previamente tratada;
• Antecedentes de infección oportunista relacionada con el VIH en los últimos años antes del ingreso al estudio;
• antecedentes de síndrome de reconstitución inmunitaria (IRIS);
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales (diferentes al VIH) actuales, crónicas, agudas o recurrentes que sean graves, en opinión del investigador, y requieran terapia sistémica dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio;
• Inmunodeficiencia distinta de la causada por la infección por VIH;
• Recibió el fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Tratamiento para el virus de la hepatitis C (VHC) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio;
• Antecedentes de tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario;
• Antecedentes de terapia previa con inmunoglobulina (IgG);
• Uso de inmunomoduladores (p. ej., interleucinas, interferones, ciclosporina), quimioterapia citotóxica sistémica, vacunas experimentales o terapia de investigación dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio o intención de usar inmunomoduladores durante el estudio. NOTA: No se excluirán los participantes que reciban dosis estables de glucocorticoides fisiológicos, definidas como prednisolona menores o iguales a 10 mg/día o el equivalente. Las dosis estables de glucocorticoides fisiológicos no deben suspenderse durante la duración del estudio. Además, no se excluirán los participantes que reciban corticosteroides tópicos o inhalados;
• Cualquier otra terapia actual o previa que, en opinión de los investigadores, haría que el individuo no fuera apto para el estudio o influyera en los resultados del estudio;
• Participantes con insuficiencia hepática grave (Clase C) según lo determinado por la clasificación de Child-Pugh;
• Enfermedad hepática inestable (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), anomalías biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos);
• Pacientes que tengan la intención de modificar su régimen de TAR dentro del período de estudio;
• Consumo activo de alcohol o sustancias que, en opinión del investigador, impedirán el cumplimiento adecuado de los procedimientos del estudio;
• Cualquier problema psiquiátrico agudo o crónico que, en opinión del investigador, haga que el participante no sea elegible para participar;
• Cualquier condición médica activa y clínicamente significativa que no esté cubierta de otra manera;
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo como se especifica en los criterios de inclusión;
• Hombres en edad reproductiva que no deseen o no puedan utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo, tal como se especifica en los criterios de inclusión;

• Criterios de exclusión específicos para la cohorte A (biopsia con aguja fina):

  • tiempo de protrombina (PTT) >2x LSN
  • razón internacional normalizada (INR) >1.5
  • plaquetas
  • Estasis venosa crónica de las extremidades inferiores
  • Linfedema de extremidades inferiores
  • Alergias a la anestesia local
  • Trastorno de la coagulación de la sangre.

• Las siguientes anormalidades de laboratorio (las pruebas de laboratorio pueden repetirse para obtener valores aceptables antes de que se concluya la falla en la evaluación);

  • Hematología:

    • Hemoglobina < 14,0 g/dl para hombres y
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≤ 1500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Plaquetas ≤ 150.000 /mm3

  • Bioquímica:

    • aspartato aminotransferasa (AST) > 1,25 x LSN;
    • Alanina aminotransferasa (ALT) > 1,25 x LSN;
    • Bilirrubina ≥1,5 x ULN (si toma atazanavir ≥5 x ULN);
    • Ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) para tuberculosis (TB) con resultados negativos dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio
    • hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango de referencia normal;
    • Tiroxina libre (T4) fuera del rango de referencia normal
    • Presencia de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO);
    • Presencia de anticuerpos anti-ácido glutámico descarboxilasa (GAD)
    • Anticuerpo antinuclear (ANA) >1:80 en la selección
    • Cortisol temprano en la mañana (8-9 am) fuera del rango de referencia normal. Las mujeres participantes que toman anticonceptivos orales que contienen estrógenos u otro tratamiento con estrógenos exógenos pueden repetir el cortisol de la mañana como parte de la evaluación para determinar la elegibilidad;
    • Azúcar en sangre en ayunas dentro de los límites normales (a menos que ya haya sido diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2);

  • Microbiología:

    • Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B;
    • Positivo para anticuerpos contra la hepatitis C, a menos que se confirme la eliminación de la infección por el VHC (espontánea o después del tratamiento) mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).