Nivolumab a basso dosaggio negli adulti che convivono con l'HIV in terapia antiretrovirale (NIVO-LD)

Criterio di inclusione:

• Infezione da HIV-1 documentata;
• Carica virale > 400 copie/mL prima dell'inizio della ART;
• Peso ≥ 50 kg;
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato e di continuare l'ART durante lo studio;
• Ricevere una combinazione di ART da almeno 2 anni e seguire lo stesso regime di ART per almeno 4 settimane alla visita di screening;
• HIV-1 plasma RNA 2 anni (documentato in almeno 2 occasioni entro i 2 anni) e
• Conta di cellule T CD4+ >500 cellule/μL allo screening;

• Partecipanti di sesso femminile se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  • È in età fertile definita come post-menopausa (12 mesi di amenorrea spontanea e ≥ 45 anni di età) o fisicamente incapace di rimanere incinta con legatura delle tube documentata, isterectomia o ovariectomia bilaterale o,

  • È in età fertile con un test di gravidanza negativo sia allo screening che al giorno 0 e accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi di contraccezione per evitare la gravidanza da 14 giorni prima della prima infusione fino alla fine dello studio:

    • Completa astinenza dai rapporti pene-vaginali;
    • Metodo a doppia barriera (preservativo maschile/spermicida, preservativo maschile/diaframma, diaframma/spermicida);
    • Qualsiasi dispositivo intrauterino (IUD) con dati pubblicati che mostrano che il tasso di fallimento previsto è
    • Sterilizzazione del partner maschile confermata prima dell'ingresso della partecipante nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel partecipante;
    • Contraccezione ormonale approvata (se è noto o è probabile che altri farmaci da utilizzare nello studio (ad es. sono raccomandati);
    • Qualsiasi altro metodo con dati pubblicati che mostrano che il tasso di errore previsto è
• Tutti i partecipanti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di gravidanza o di fecondazione, donazione di sperma, fecondazione in vitro, donazione di ovuli) durante lo studio;

• Maschio eterosessuale attivo se lo sono;

  • disposto a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (sterilità anatomica in sé confermata prima dell'ingresso nello studio) o
  • concordare l'uso di un metodo contraccettivo efficace con un tasso di fallimento effettivo <1% da parte del partner (contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino (IUD) o sterilità anatomica) dal giorno della prima infusione fino alla fine dello studio (a patto che la carica virale plasmatica

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva, nota e sospetta (incluse ma non limitate a malattie infiammatorie intestinali, sclerodermia, psoriasi grave, miocardite, uveite, polmonite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, neurite ottica, miastenia grave, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo e/o ipertiroidismo, tiroidite autoimmune, sarcoidosi e vitiligine);
• Storia di malattia polmonare interstiziale;
• Storia di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);
• Diabete mellito di tipo I;
• Tumore maligno attivo o storia di tumore maligno che richiede chemioterapia sistemica o intervento chirurgico nei 24 mesi precedenti; eccezione -storia di tumori cutanei non melanomatosi localizzati asportati (carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule basali);
• Storia del trapianto di organi solidi. Nota Gli individui con precedenti trapianti di cornea possono essere autorizzati ad arruolarsi dopo discussione e approvazione da parte del ricercatore principale dello studio;
• TBC attiva attiva o precedentemente trattata;
• Storia di infezione opportunistica correlata all'HIV negli ultimi anni prima dell'ingresso nello studio;
• Storia precedente di sindrome da ricostituzione immunitaria (IRIS);
• Infezioni batteriche, fungine o virali (diverse dall'HIV) in corso, croniche, acute o ricorrenti che sono gravi, a parere dello sperimentatore, e richiedono una terapia sistemica entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio;
• Deficit immunitario diverso da quello causato dall'infezione da HIV;
• - Ricevuto farmaco o dispositivo sperimentale entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento per il virus dell'epatite C (HCV) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio;
• Storia di precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario;
• Storia di precedente terapia con immunoglobuline (IgG);
• Uso di immunomodulatori (ad esempio interleuchine, interferoni, ciclosporina), chemioterapia citotossica sistemica, vaccini sperimentali o terapia sperimentale entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio o intenzione di utilizzare immunomodulatori durante lo studio. NOTA: i partecipanti che ricevono dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi, definite come prednisolone inferiori o uguali a 10 mg / die o equivalenti, non saranno esclusi. Le dosi fisiologiche stabili di glucocorticoidi non devono essere interrotte per la durata dello studio. Inoltre, non saranno esclusi i partecipanti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria o topica;
• Qualsiasi altra terapia attuale o precedente che, a parere degli investigatori, renderebbe l'individuo inadatto allo studio o influenzerebbe i risultati dello studio;
• Partecipanti con grave compromissione epatica (Classe C) come determinato dalla classificazione Child-Pugh;
• Malattia epatica instabile (come definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente), anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici);
• Pazienti che intendono modificare il proprio regime ART entro il periodo di studio;
• Uso attivo di alcol o sostanze che, a parere dello sperimentatore, impedirà un'adeguata conformità alle procedure dello studio;
• Eventuali problemi psichiatrici acuti o cronici che, a parere dell'investigatore, rendano il partecipante non idoneo alla partecipazione;
• Qualsiasi condizione medica attiva, clinicamente significativa non altrimenti coperta;
• Donne in gravidanza o in allattamento o Donne in età fertile (WOCBP) che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza come specificato nei criteri di inclusione;
• Uomini con potenziale riproduttivo che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza come specificato nei criteri di inclusione;

• Criteri di esclusione specifici per la coorte A (biopsia con ago sottile):

  • tempo di protrombina (PTT) >2x ULN
  • rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5
  • Piastrine
  • Stasi venosa cronica degli arti inferiori
  • Linfedema degli arti inferiori
  • Allergie all'anestetico locale
  • Disturbo della coagulazione del sangue.

• Le seguenti anomalie di laboratorio (i test di laboratorio possono essere ripetuti per ottenere valori accettabili prima che si concluda il fallimento dello screening);

  • Ematologia:

    • Emoglobina < 14,0 g/dl per gli uomini e
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≤ 1.500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Piastrine ≤ 150.000 /mm3

  • Biochimica:

    • Aspartato aminotransferasi (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alanina aminotransferasi (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubina ≥1,5 x ULN (se in trattamento con atazanavir ≥5 x ULN);
    • Saggio di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA) per la tubercolosi (TB) con risultati negativi entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
    • Ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori del normale intervallo di riferimento;
    • Tiroxina libera (T4) al di fuori del normale intervallo di riferimento
    • Presenza di anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPO);
    • Presenza di anticorpi anti-glutammico decarbossilasi (GAD).
    • Anticorpo antinucleare (ANA) >1:80 allo screening
    • Cortisolo mattutino (8-9) al di fuori del normale intervallo di riferimento. Le partecipanti di sesso femminile in contraccezione orale contenente estrogeni o altri trattamenti con estrogeni esogeni possono ripetere il cortisolo AM come parte dello screening per determinare l'idoneità;
    • Glicemia a digiuno entro limiti normali (a meno che non sia già stato diagnosticato il diabete mellito di tipo 2);

  • Microbiologia:

    • Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B;
    • Positivo per l'anticorpo dell'epatite C, a meno che non sia stata confermata la clearance dell'infezione da HCV (spontanea o in seguito a trattamento) mediante test di reazione a catena della polimerasi (PCR).