Nivolumabe em dose baixa em adultos vivendo com HIV em terapia antirretroviral (NIVO-LD)

Critério de inclusão:

• Infecção por HIV-1 documentada;
• Carga viral > 400 cópias/mL antes do início da TARV;
• Peso ≥ 50 kg;
• Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado e continuar a TARV ao longo do estudo;
• Receber TAR combinada por pelo menos 2 anos e estar no mesmo regime de ART por pelo menos 4 semanas na consulta de triagem;
• RNA plasmático do HIV-1 2 anos (documentado em pelo menos 2 ocasiões dentro dos 2 anos) e
• contagens de células T CD4+ >500 células/μL na triagem;

• Participantes do sexo feminino se atenderem a um dos seguintes critérios:

  • Tem potencial para não engravidar definido como pós-menopausa (12 meses de amenorréia espontânea e ≥ 45 anos de idade) ou fisicamente incapaz de engravidar com laqueadura tubária documentada, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou,

  • Tem potencial para engravidar com um teste de gravidez negativo tanto na triagem quanto no dia 0 e concorda em usar um dos seguintes métodos de contracepção para evitar a gravidez de 14 dias antes da primeira infusão até o final do estudo:

    • Abstinência completa de relação peniana-vaginal;
    • Método de dupla barreira (preservativo masculino/espermicida, preservativo masculino/diafragma, diafragma/espermicida);
    • Qualquer dispositivo intrauterino (DIU) com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é
    • Esterilização do parceiro masculino confirmada antes da entrada da participante feminina no estudo, e este homem é o único parceiro para aquela participante;
    • Contracepção hormonal aprovada (quando outros medicamentos a serem usados ​​no estudo (por exemplo, efavirenz e darunavir) são conhecidos ou provavelmente interagem significativamente com contraceptivos sistêmicos, resultando em diminuição da eficácia do contraceptivo, métodos alternativos de contracepção não hormonal são recomendados);
    • Qualquer outro método com dados publicados mostrando que a taxa de falha esperada é
• Todos os participantes devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro, doação de óvulos) durante o estudo;

• Homens heterossexuais ativos se forem;

  • disposto a usar um método eficaz de contracepção (esterilidade anatômica em si que é confirmada antes da entrada no estudo) ou
  • concordar com o uso de um método eficaz de contracepção com uma taxa de falha efetiva de < 1% por seu parceiro (contracepção hormonal, dispositivo intra-uterino (DIU) ou esterilidade anatômica) desde o dia da primeira infusão até o final do estudo (desde que a carga viral plasmática

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa, conhecida e suspeita (incluindo, mas não se limitando a, incluindo, mas não se limitando a, doenças inflamatórias intestinais, esclerodermia, psoríase grave, miocardite, uveíte, pneumonite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, neurite óptica, miastenia gravis, insuficiência adrenal, hipotireoidismo e/ou hipertireoidismo, tireoidite autoimune, sarcoidose e vitiligo);
• História de doença pulmonar intersticial;
• Histórico de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC);
• diabetes melito tipo I;
• Malignidade ativa ou história de malignidade que requer quimioterapia sistêmica ou cirurgia nos últimos 24 meses; exceção -história de câncer de pele não melanoma localizado excisado (carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular);
• História do transplante de órgãos sólidos. Observação Indivíduos com transplantes de córnea anteriores podem ser autorizados a se inscrever após discussão e aprovação do investigador principal do estudo;
• TB ativa ou previamente tratada;
• Histórico de infecção oportunista relacionada ao HIV nos últimos anos antes da entrada no estudo;
• História prévia de síndrome de reconstituição imune (IRIS);
• Infecções bacterianas, fúngicas ou virais (exceto HIV) atuais, crônicas, agudas ou recorrentes que são graves, na opinião do investigador, e requerem terapia sistêmica dentro de 30 dias antes da entrada no estudo;
• Deficiência imunológica diferente da causada pela infecção pelo HIV;
• Recebeu medicamento ou dispositivo experimental dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Tratamento para o vírus da hepatite C (HCV) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo;
• História de tratamento anterior com um inibidor de checkpoint imunológico;
• História de terapia anterior com imunoglobulina (IgG);
• Uso de imunomoduladores (por exemplo, interleucinas, interferons, ciclosporina), quimioterapia citotóxica sistêmica, vacinas experimentais ou terapia experimental dentro de 60 dias antes da entrada no estudo ou intenção de usar imunomoduladores durante o estudo. NOTA: Os participantes que recebem doses fisiológicas estáveis ​​de glicocorticoides, definidas como prednisolona menor ou igual a 10 mg/dia ou equivalente, não serão excluídos. Doses estáveis ​​de glicocorticoides fisiológicos não devem ser descontinuadas durante o estudo. Além disso, não serão excluídos participantes que estejam recebendo corticoide inalatório ou tópico;
• Qualquer outra terapia atual ou anterior que, na opinião dos investigadores, torne o indivíduo inadequado para o estudo ou influencie os resultados do estudo;
• Participantes com insuficiência hepática grave (Classe C) conforme determinado pela classificação de Child-Pugh;
• Doença hepática instável (definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente), anormalidades biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos);
• Pacientes que pretendem modificar seu regime de TARV no período do estudo;
• Uso ativo de álcool ou substância que, na opinião do investigador, impedirá a adesão adequada aos procedimentos do estudo;
• Quaisquer problemas psiquiátricos agudos ou crônicos que, na opinião do investigador, tornem o participante inelegível para participação;
• Qualquer condição médica ativa e clinicamente significativa não coberta de outra forma;
• Mulheres grávidas ou amamentando ou Mulheres em idade fértil (WOCBP) que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez conforme especificado nos critérios de inclusão;
• Homens com potencial reprodutivo que não desejam ou não podem usar um método anticoncepcional aceitável para evitar a gravidez, conforme especificado nos critérios de inclusão;

• Critérios de exclusão específicos para a Coorte A (biópsia com agulha fina):

  • tempo de protrombina (PTT) > 2x LSN
  • razão normalizada internacional (INR) >1,5
  • plaquetas
  • Estase venosa crônica dos membros inferiores
  • Linfedema de membros inferiores
  • Alergias a anestésicos locais
  • Distúrbio da coagulação sanguínea.

• As seguintes anormalidades laboratoriais (exames laboratoriais podem ser repetidos para obter valores aceitáveis ​​antes que a falha na triagem seja concluída);

  • Hematologia:

    • Hemoglobina < 14,0 g/dl para homens e
    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≤ 1.500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Plaquetas ≤ 150.000 /mm3

  • Bioquímica:

    • Aspartato aminotransferase (AST) > 1,25 x LSN;
    • Alanina aminotransferase (ALT) > 1,25 x LSN;
    • Bilirrubina ≥1,5 x LSN (se em atazanavir ≥5 x LSN);
    • Ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA) para tuberculose (TB) com resultados negativos dentro de 90 dias antes da entrada no estudo
    • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) fora da faixa de referência normal;
    • Tiroxina livre (T4) fora do intervalo de referência normal
    • Presença de anticorpos anti-tireoide peroxidase (TPO);
    • Presença de anticorpos anti-ácido glutâmico descarboxilase (GAD)
    • Anticorpo antinuclear (ANA) >1:80 na triagem
    • Cortisol matinal (8-9h) fora do intervalo de referência normal. Participantes do sexo feminino em contracepção oral contendo estrogênio ou outro tratamento com estrogênio exógeno podem repetir o cortisol AM como parte da triagem para determinar a elegibilidade;
    • Açúcar no sangue em jejum dentro dos limites normais (a menos que já diagnosticado com Diabetes Mellitus tipo 2);

  • Microbiologia:

    • Positivo para antígeno de superfície da hepatite B;
    • Positivo para anticorpo de hepatite C, a menos que a eliminação confirmada da infecção por HCV (espontânea ou após tratamento) por teste de reação em cadeia da polimerase (PCR).