Niwolumab w małej dawce u dorosłych żyjących z HIV w trakcie terapii przeciwretrowirusowej (NIVO-LD)

Kryteria przyjęcia:

• udokumentowane zakażenie wirusem HIV-1;
• miano wirusa > 400 kopii/ml przed rozpoczęciem ART;
• waga ≥ 50kg;
• Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody i kontynuowania ART w trakcie badania;
• Otrzymywanie złożonej ART przez co najmniej 2 lata i stosowanie tego samego schematu ART przez co najmniej 4 tygodnie podczas wizyty przesiewowej;
• HIV-1 RNA w osoczu 2 lata (udokumentowane co najmniej 2 razy w ciągu 2 lat) i
• liczba limfocytów T CD4+ >500 komórek/μl podczas badania przesiewowego;

• Uczestniczki płci żeńskiej, jeśli spełniają jedno z poniższych kryteriów:

  • Jest niezdolna do zajścia w ciążę, zdefiniowana jako osoba po menopauzie (12 miesięcy samoistnego braku miesiączki i wiek ≥ 45 lat) lub fizycznie niezdolna do zajścia w ciążę z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów, histerektomią lub obustronnym wycięciem jajników lub,

  • Jest w wieku rozrodczym z ujemnym wynikiem testu ciążowego zarówno w dniu badania przesiewowego, jak i w dniu 0 i zgadza się na stosowanie jednej z następujących metod antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży od 14 dni przed pierwszą infuzją do końca badania:

    • Całkowita abstynencja od stosunku prącie-pochwa;
    • Metoda podwójnej bariery (prezerwatywa męska/środek plemnikobójczy, prezerwatywa męska/membrana, diafragma/środek plemnikobójczy);
    • Każda wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) z opublikowanymi danymi wskazującymi, że oczekiwany wskaźnik awaryjności wynosi
    • Sterylizacja partnera płci męskiej potwierdzona przed przystąpieniem uczestniczki do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej uczestniczki;
    • Zatwierdzona antykoncepcja hormonalna (jeśli inne leki, które mają być stosowane w badaniu (np. efawirenz i darunawir) są znane lub prawdopodobnie wchodzą w znaczące interakcje z ogólnoustrojowymi środkami antykoncepcyjnymi, powodując zmniejszenie skuteczności środka antykoncepcyjnego, wówczas alternatywne metody antykoncepcji niehormonalnej są zalecane);
    • Każda inna metoda z opublikowanymi danymi pokazującymi, że oczekiwany wskaźnik awaryjności wynosi
• Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro, oddanie komórki jajowej) w trakcie badania;

• Heteroseksualni mężczyźni aktywni, jeśli są;

  • chęć stosowania skutecznej metody antykoncepcji (jajowata anatomiczna bezpłodność potwierdzona przed przystąpieniem do badania) lub
  • wyrazić zgodę na stosowanie przez partnerkę skutecznej metody antykoncepcji o współczynniku niepowodzeń < 1% (antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub sterylność anatomiczna) od dnia pierwszego wlewu do zakończenia badania (o ile miano wirusa w osoczu

Kryteria wyłączenia:

• Czynna, znana i podejrzewana choroba autoimmunologiczna (w tym między innymi nieswoiste zapalenia jelit, twardzina skóry, ciężka łuszczyca, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie płuc, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie nerwu wzrokowego, miastenia, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy i/lub nadczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, sarkoidozę i bielactwo);
• Historia śródmiąższowej choroby płuc;
• Historia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP);
• cukrzyca typu I;
• Czynna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie wymagająca ogólnoustrojowej chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego w ciągu ostatnich 24 miesięcy; wyjątek - historia wyciętych zlokalizowanych nieczerniakowych raków skóry (rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy);
• Historia przeszczepów narządów miąższowych. Uwaga Osoby z wcześniejszymi przeszczepami rogówki mogą zostać dopuszczone do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez głównego badacza badania;
• Aktywna lub wcześniej leczona aktywna gruźlica;
• Historia zakażenia oportunistycznego związanego z HIV w ciągu ostatnich lat przed włączeniem do badania;
• Wcześniejsza historia zespołu rekonstrukcji immunologicznej (IRIS);
• Aktualne, przewlekłe, ostre lub nawracające infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe (inne niż HIV), które w opinii badacza są poważne i wymagają leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania;
• Niedobór odporności inny niż spowodowany zakażeniem wirusem HIV;
• Otrzymał badany lek lub urządzenie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
• Leczenie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
• Historia wcześniejszego leczenia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego;
• Historia wcześniejszej terapii immunoglobulinami (IgG);
• Stosowanie immunomodulatorów (np. interleukin, interferonów, cyklosporyny), ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej, eksperymentalnych szczepionek lub eksperymentalnej terapii w ciągu 60 dni przed włączeniem do badania lub zamiarem zastosowania immunomodulatorów podczas badania. UWAGA: Uczestnicy otrzymujący stabilne fizjologiczne dawki glukokortykoidów, określone jako prednizolon w dawce mniejszej lub równej 10 mg/dobę lub równoważnej, nie zostaną wykluczeni. Nie należy przerywać podawania stabilnych fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów na czas trwania badania. Ponadto uczestnicy otrzymujący wziewne lub miejscowe kortykosteroidy nie zostaną wykluczeni;
• Jakakolwiek inna bieżąca lub wcześniejsza terapia, która w opinii badaczy sprawiłaby, że dana osoba nie nadawałaby się do badania lub wpłynęłaby na wyniki badania;
• Uczestnicy z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C) zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh;
• niestabilna choroba wątroby (zdefiniowana jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka lub uporczywej żółtaczki), znane nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych);
• Pacjenci, którzy zamierzają zmodyfikować swój schemat ART w okresie badania;
• Aktywne używanie alkoholu lub substancji, które w opinii badacza uniemożliwi odpowiednie przestrzeganie procedur badania;
• Wszelkie ostre lub przewlekłe problemy psychiatryczne, które w opinii badacza powodują, że uczestnik nie kwalifikuje się do udziału;
• Każdy aktywny, klinicznie istotny stan chorobowy, który nie jest objęty ochroną w inny sposób;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży zgodnie z kryteriami włączenia;
• Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży zgodnie z kryteriami włączenia;

• Specyficzne kryteria wykluczenia dla kohorty A (biopsja cienkoigłowa):

  • czas protrombinowy (PTT) >2x GGN
  • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5
  • Płytki krwi
  • Przewlekły zastój żylny kończyn dolnych
  • Obrzęk limfatyczny kończyn dolnych
  • Alergie na miejscowe środki znieczulające
  • Zaburzenia krzepnięcia krwi.

• Następujące nieprawidłowości laboratoryjne (badania laboratoryjne można powtórzyć, aby uzyskać akceptowalne wartości przed zakończeniem niepowodzenia w badaniu przesiewowym);

  • Hematologia:

    • Hemoglobina < 14,0 g/dl dla mężczyzn i
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≤ 1500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Płytki krwi ≤ 150 000/mm3

  • Biochemia:

    • aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 1,25 x GGN;
    • aminotransferaza alaninowa (ALT) > 1,25 x GGN;
    • Bilirubina ≥1,5 x GGN (w przypadku przyjmowania atazanawiru ≥5 x GGN);
    • Test uwalniania interferonu gamma (IGRA) w kierunku gruźlicy z wynikiem ujemnym w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania
    • Hormon stymulujący tarczycę (TSH) poza normalnym zakresem referencyjnym;
    • Wolna tyroksyna (T4) poza normalnym zakresem referencyjnym
    • Obecność przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej (TPO);
    • Obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD).
    • Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) >1:80 podczas badania przesiewowego
    • Wczesnym rankiem (8-9 rano) kortyzol poza normalnym zakresem referencyjnym. Kobiety biorące udział w doustnej antykoncepcji zawierającej estrogeny lub stosujące inne egzogenne estrogeny mogą powtórzyć badanie kortyzolu rano w ramach badań przesiewowych w celu ustalenia uprawnień;
    • poziom cukru we krwi na czczo w granicach normy (chyba że zdiagnozowano już cukrzycę typu 2);

  • Mikrobiologia:

    • Dodatni dla antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B;
    • Dodatni w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że potwierdzono usunięcie zakażenia HCV (spontaniczne lub po leczeniu) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).