Alacsony dózisú nivolumab HIV-fertőzött felnőtteknél, antiretrovirális terápiában (NIVO-LD)

Bevételi kritériumok:

• dokumentált HIV-1 fertőzés;
• vírusterhelés > 400 kópia/ml az ART megkezdése előtt;
• Súly ≥ 50 kg;
• Képesség és hajlandóság a tájékozott beleegyezés megadására és az ART folytatására a vizsgálat során;
• Kombinált ART-ban részesült legalább 2 évig, és ugyanazt az ART-kezelést legalább 4 hétig a szűrővizsgálaton;
• HIV-1 plazma RNS 2 év (a 2 éven belül legalább 2 alkalommal dokumentálva) és
• CD4+ T-sejtszám >500 sejt/μL a szűréskor;

• Női résztvevők, ha megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének:

  • Nem fogamzóképes, vagy posztmenopauzás (12 hónapos spontán amenorrhoea és 45 év feletti életkor), vagy dokumentált petevezeték lekötéssel, méheltávolítással vagy kétoldali petefészekeltávolítással fizikailag nem képes teherbe esni, vagy

  • Fogamzóképes korú, és negatív terhességi tesztet ad a szűréskor és a 0. napon is, és beleegyezik abba, hogy a következő fogamzásgátlási módszerek egyikét használja a terhesség elkerülése érdekében az első infúziót megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig:

    • Teljes absztinencia a pénisz-hüvelyi közösüléstől;
    • Kettős gát módszer (férfi óvszer/spermicid, férfi óvszer/rekeszizom, membrán/spermicid);
    • Bármely méhen belüli eszköz (IUD), amely közzétett adatokkal azt mutatja, hogy a várható meghibásodási arány:
    • A férfi partner sterilizálását megerősítették a női résztvevő vizsgálatba lépése előtt, és ez a férfi az egyetlen partner a résztvevő számára;
    • Jóváhagyott hormonális fogamzásgátlás (Ahol a vizsgálatban alkalmazott egyéb gyógyszerek (pl. efavirenz és darunavir) ismertek, vagy valószínűleg jelentős kölcsönhatásba lépnek a szisztémás fogamzásgátlókkal, ami a fogamzásgátló hatékonyságának csökkenését eredményezi, akkor alternatív nem hormonális fogamzásgátlási módszerek ajánlottak);
    • Bármilyen más módszer közzétett adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a várható hibaarány a következő
• Minden résztvevőnek el kell fogadnia, hogy nem vesz részt egy fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbe esési vagy teherbe ejtési kísérlet, spermium adományozás, in vitro megtermékenyítés, petesejt adományozás) a vizsgálat során;

• Heteroszexuálisan aktív férfi, ha igen;

  • hajlandó hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni (ön anatómiai sterilitása, amelyet a vizsgálatba való belépés előtt igazolnak) vagy
  • megállapodnak abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, amelynek eredményes sikertelenségi aránya < 1% partnere által (hormonális fogamzásgátlás, intrauterin eszköz (IUD) vagy anatómiai sterilitás) az első infúzió napjától a vizsgálat végéig (amíg a plazma vírusterhelés

Kizárási kritériumok:

• Aktív, ismert és feltételezett autoimmun betegség (beleértve, de nem kizárólagosan a gyulladásos bélbetegségeket, sclerodermát, súlyos pikkelysömört, szívizomgyulladást, uveitist, tüdőgyulladást, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, látóideggyulladást, myasthenia gravist, mellékvese-elégtelenséget, hypothyreosisot és/vagy hyperthyreosis, autoimmun pajzsmirigygyulladás, sarcoidosis és vitiligo);
• Intersticiális tüdőbetegség anamnézisében;
• Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) anamnézisében;
• I-es típusú diabetes mellitus;
• Aktív rosszindulatú daganat vagy olyan rosszindulatú daganat a kórtörténetében, amely szisztémás kemoterápiát vagy műtétet igényel az elmúlt 24 hónapban; kivétel - kimetszett lokalizált nem melanomás bőrrákok (laphámrák, bazálsejtes karcinóma) anamnézisében;
• A szilárd szervátültetés története. Megjegyzés A korábban szaruhártya-transzplantáción átesett egyének a vizsgálat vezető kutatójával folytatott megbeszélés és jóváhagyás után jelentkezhetnek be;
• Aktív vagy korábban kezelt aktív tbc;
• HIV-vel összefüggő opportunista fertőzés a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtti elmúlt években;
• immunreconstitúciós szindróma (IRIS) korábbi anamnézisében;
• Jelenlegi, krónikus, akut vagy visszatérő bakteriális, gombás vagy vírusos (HIV kivételével) fertőzések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint súlyosak és szisztémás terápiát igényelnek a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül;
• a HIV-fertőzés által okozott immunhiánytól eltérő;
• Vizsgálati gyógyszert vagy eszközt kapott a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
• Hepatitis C vírus (HCV) kezelése a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül;
• Korábbi immunkontroll-gátlóval végzett kezelés anamnézisében;
• Korábbi immunglobulin (IgG) terápia anamnézisében;
• Immunmodulátorok (például interleukinok, interferonok, ciklosporin), szisztémás citotoxikus kemoterápia, kísérleti vakcinák vagy vizsgálati terápia alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt 60 napon belül, vagy immunmodulátorok alkalmazása a vizsgálat során. MEGJEGYZÉS: Nem zárják ki azokat a résztvevőket, akik stabil fiziológiás glükokortikoid dózist kapnak, amely prednizolon legfeljebb 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű. A stabil fiziológiás glükokortikoid dózisok adását nem szabad megszakítani a vizsgálat idejére. Ezenkívül az inhalációs vagy lokális kortikoszteroidokat kapó résztvevők nem zárhatók ki;
• Bármilyen más jelenlegi vagy korábbi terápia, amely a vizsgálók véleménye szerint alkalmatlanná tenné az egyént a vizsgálatra, vagy befolyásolná a vizsgálat eredményeit;
• Súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők (C osztály), a Child-Pugh besorolás szerint;
• Instabil májbetegség (ascites, encephalopathia, coagulopathia, hipoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarix vagy tartós sárgaság jelenléte alapján), ismert epeúti rendellenességek (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket);
• Azok a betegek, akik a vizsgálati időszakon belül módosítani kívánják ART-kezelésüket;
• aktív alkohol- vagy szerhasználat, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozza a vizsgálati eljárások megfelelő betartását;
• Bármilyen akut vagy krónikus pszichiátriai probléma, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a résztvevőt a részvételre;
• Bármely aktív, klinikailag jelentős egészségügyi állapot, amelyre egyébként nem vonatkozik;
• Terhes vagy szoptató nők vagy gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők (WOCBP), akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében, a felvételi kritériumok szerint;
• Nemzőképes férfiak, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében, a felvételi kritériumok szerint;

• Speciális kizárási kritériumok az A kohorszhoz (finomtűs biopszia):

  • protrombin idő (PTT) > 2x ULN
  • nemzetközi normalizált arány (INR) >1,5
  • Vérlemezkék
  • Az alsó végtagok krónikus vénás pangása
  • Alsó végtagi nyiroködéma
  • Allergia helyi érzéstelenítőre
  • Véralvadási zavar.

• A következő laboratóriumi eltérések (a laboratóriumi vizsgálatok megismételhetők az elfogadható értékek elérése érdekében, mielőtt a szűrés befejeződik);

  • Hematológia:

    • Hemoglobin < 14,0 g/dl férfiaknál és
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≤ 1500 /mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Vérlemezkék ≤ 150 000 /mm3

  • Biokémia:

    • aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 1,25 x ULN;
    • alanin-aminotranszferáz (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥ 1,5 x ULN (ha atazanavirt ≥ 5 x ULN);
    • Interferon-gamma felszabadulási vizsgálat (IGRA) tuberkulózisra (TB) negatív eredménnyel a vizsgálatba való belépés előtt 90 napon belül
    • pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál referenciatartományon kívül;
    • Szabad tiroxin (T4) a normál referencia tartományon kívül
    • pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) elleni antitestek jelenléte;
    • Anti-glutaminsav-dekarboxiláz (GAD) antitestek jelenléte
    • Antinukleáris antitest (ANA) >1:80 a szűréskor
    • Kora reggel (8-9 óra között) a kortizol a normál referencia tartományon kívül esik. Az ösztrogén tartalmú orális fogamzásgátlásban vagy más exogén ösztrogén kezelésben részt vevő női résztvevők a szűrés részeként megismételhetik az AM kortizolt a jogosultság megállapítása érdekében;
    • Éhgyomri vércukorszint a normál határokon belül (kivéve, ha már 2-es típusú cukorbetegséggel diagnosztizálták);

  • Mikrobiológia:

    • Pozitív a hepatitis B felületi antigénre;
    • Pozitív a hepatitis C antitestre, kivéve, ha a HCV fertőzés (spontán vagy kezelést követően) megszűnt polimeráz láncreakciós (PCR) vizsgálattal.