Lavdose Nivolumab hos voksne som lever med HIV på antiretroviral terapi (NIVO-LD)

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert HIV-1-infeksjon;
• Viral belastning > 400 kopier/ml før oppstart av ART;
• Vekt ≥ 50 kg;
• Evne og vilje til å gi informert samtykke og fortsette ART gjennom hele studiet;
• Mottatt kombinasjon ART i minst 2 år og vært på samme ART-kur i minst 4 uker ved screeningbesøket;
• HIV-1 plasma RNA 2 år (dokumentert ved minst 2 anledninger innen 2 år) og
• CD4+ T-celletall >500 celler/μL ved screening;

• Kvinnelige deltakere hvis de oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Er av ikke-fertil alder definert som enten postmenopausal (12 måneder med spontan amenoré og ≥ 45 år) eller fysisk ute av stand til å bli gravid med dokumentert tubal ligering, hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller,

  • Er i fertil alder med negativ graviditetstest både ved screening og dag 0 og godtar å bruke en av følgende prevensjonsmetoder for å unngå graviditet fra 14 dager før første infusjon til slutten av studien:

    • Fullstendig avholdenhet fra penis-vaginalt samleie;
    • Dobbel barrieremetode (mannlig kondom/spermicid, mannlig kondom/diafragma, diafragma/spermicid);
    • Enhver intrauterin enhet (IUD) med publiserte data som viser at forventet feilfrekvens er
    • Mannlig partnersterilisering bekreftet før den kvinnelige deltakeren deltok i studien, og denne mannen er den eneste partneren for denne deltakeren;
    • Godkjent hormonell prevensjon (hvor andre medisiner som skal brukes i studien (f.eks. efavirenz og darunavir) er kjent eller sannsynligvis vil påvirke signifikant med systemiske prevensjonsmidler, noe som resulterer i redusert effekt av prevensjonsmidlet, deretter alternative metoder for ikke-hormonell prevensjon anbefales);
    • Enhver annen metode med publiserte data som viser at forventet feilfrekvens er
• Alle deltakere må samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f. aktivt forsøk på å bli gravid eller å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering, eggdonasjon) under studien;

• Heteroseksuelt aktive mannlige hvis de er;

  • villig til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (anatomisk sterilitet i seg selv som er bekreftet før studiestart) eller
  • bli enige om bruk av en effektiv prevensjonsmetode med en effektiv feilrate på < 1 % av partneren (hormonell prevensjon, intrauterin enhet (IUD) eller anatomisk sterilitet) fra dagen for den første infusjonen til slutten av studien (så lenge plasma viral belastning

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv, kjent og mistenkt autoimmun sykdom (inkludert, men ikke begrenset til, inkludert, men ikke begrenset til, inflammatoriske tarmsykdommer, sklerodermi, alvorlig psoriasis, myokarditt, uveitt, pneumonitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, optisk nevritt, myasthenia i hypotese, myasthenia gravis, og/eller hypertyreose, autoimmun tyreoiditt, sarkoidose og vitiligo);
• Anamnese med interstitiell lungesykdom;
• Anamnese med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS);
• Type I diabetes mellitus;
• Aktiv malignitet eller historie med malignitet som krever systemisk kjemoterapi eller kirurgi i de foregående 24 månedene; unntak - historie med utskåret lokalisert ikke-melanomatøs hudkreft (plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom);
• Historie om solid organtransplantasjon. Merk Personer med tidligere hornhinnetransplantasjoner kan få lov til å registrere seg etter diskusjon med og godkjenning fra studiens hovedetterforsker;
• Aktiv eller tidligere behandlet aktiv tuberkulose;
• Historie om HIV-relatert opportunistisk infeksjon de siste årene før studiestart;
• Tidligere historie med immunrekonstitusjonssyndrom (IRIS);
• Aktuelle, kroniske, akutte eller tilbakevendende bakterielle, sopp- eller virale (annet enn HIV) infeksjoner som er alvorlige, etter etterforskerens mening, og som krever systemisk terapi innen 30 dager før studiestart;
• Immunsvikt annet enn det som er forårsaket av HIV-infeksjon;
• Mottok undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 6 måneder før studiestart
• Behandling for hepatitt C-virus (HCV) innen 6 måneder før studiestart;
• Anamnese med tidligere behandling med en immunkontrollpunkthemmer;
• Anamnese med tidligere immunglobulin (IgG) terapi;
• Bruk av immunmodulatorer (f.eks. interleukiner, interferoner, cyklosporin), systemisk cytotoksisk kjemoterapi, eksperimentelle vaksiner eller undersøkelsesterapi innen 60 dager før studiestart eller intensjon om å bruke immunmodulatorer under studien. MERK: Deltakere som mottar stabile fysiologiske glukokortikoiddoser, definert som prednisolon mindre enn eller lik 10 mg/dag eller tilsvarende, vil ikke bli ekskludert. Stabile fysiologiske glukokortikoiddoser bør ikke seponeres i løpet av studien. I tillegg vil deltakere som får inhalerte eller aktuelle kortikosteroider ikke bli ekskludert;
• Enhver annen nåværende eller tidligere terapi som, etter etterforskernes mening, ville gjøre individet uegnet for studien eller påvirke resultatene av studien;
• Deltakere med alvorlig nedsatt leverfunksjon (klasse C) som bestemt av Child-Pugh-klassifiseringen;
• Ustabil leversykdom (som definert ved tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott), kjente galdeavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner);
• Pasienter som har til hensikt å endre sitt ART-regime i løpet av studieperioden;
• Aktiv alkohol- eller stoffbruk som etter etterforskerens mening vil forhindre tilstrekkelig overholdelse av studieprosedyrer;
• Eventuelle akutte eller kroniske psykiatriske problemer som, etter etterforskerens mening, gjør deltakeren utelukket for deltakelse;
• Enhver aktiv, klinisk signifikant medisinsk tilstand som ikke på annen måte dekkes;
• Kvinner som er gravide eller ammer eller kvinner med bæreevne (WOCBP) som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet som spesifisert i inklusjonskriteriene;
• Menn med reproduksjonspotensial som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet som spesifisert i inklusjonskriteriene;

• Spesifikke eksklusjonskriterier for kohort A (finnålsbiopsi):

  • protrombintid (PTT) >2x ULN
  • internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,5
  • Blodplater
  • Kronisk venøs stase i nedre ekstremiteter
  • Lymfødem i nedre ekstremiteter
  • Allergi mot lokalbedøvelse
  • Blodkoagulasjonsforstyrrelse.

• Følgende laboratorieavvik (laboratorietester kan gjentas for å oppnå akseptable verdier før svikt ved screening avsluttes);

  • Hematologi:

    • Hemoglobin < 14,0 g/dl for menn og
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≤ 1500/mm3 (≤ 1 x 10^9/l);
    • Blodplater ≤ 150 000 /mm3

  • Biokjemi:

    • Aspartataminotransferase (AST) > 1,25 x ULN;
    • Alaninaminotransferase (ALT) > 1,25 x ULN;
    • Bilirubin ≥1,5 x ULN (hvis på atazanavir ≥5 x ULN);
    • Interferon-gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) for tuberkulose (TB) med negative resultater innen 90 dager før studiestart
    • Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) utenfor det normale referanseområdet;
    • Fritt tyroksin (T4) utenfor det normale referanseområdet
    • Tilstedeværelse av anti-thyroid peroxidase (TPO) antistoffer;
    • Tilstedeværelse av anti-glutaminsyredekarboksylase (GAD) antistoffer
    • Antinukleært antistoff (ANA) >1:80 ved screening
    • Tidlig morgen (8-9 am) kortisol utenfor det normale referanseområdet. Kvinnelige deltakere på østrogenholdig oral prevensjon eller annen eksogen østrogenbehandling kan gjenta AM-kortisolen som en del av screeningen for å fastslå kvalifisering;
    • Fastende blodsukker innenfor normale grenser (med mindre det allerede er diagnostisert med type 2 diabetes mellitus);

  • Mikrobiologi:

    • Positiv for hepatitt B overflateantigen;
    • Positiv for hepatitt C-antistoff, med mindre bekreftet eliminering av HCV-infeksjon (spontan eller etter behandling) ved polymerasekjedereaksjon (PCR) testing.