Alpelisbin ja tukatinibin kliininen tutkimus potilailla, joilla on PIK3CA-Mutant HER2+ -metastaattinen rintasyöpä.

Kriteeri:

Sisällyttämiskriteerit:

• Naiset ja miehet ≥ 18-vuotiaat voivat ilmoittautua

• ECOG-suorituskykytila ​​0-1
• Elinajanodote tutkijan mielestä yli 6 kuukautta
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi HER2+:sta paikallisesti edennyt leikkaamaton tai metastaattinen rintasyöpä. HER2-positiivisuus määritellään fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) ja/tai 3+-värjäyksellä IHC:llä uusimpien ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti.
• Dokumentoitu aktivoivan mutaation esiintyminen kasvaimessa PIK3CA:ssa, joka perustuu kiinteän tai nestemäisen biopsian analyysiin, joka on hyväksytty kliiniseen päätöksentekoon FDA:n hyväksymällä testillä (esimerkkejä ovat FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• IHC:n määrittelemä kasvaimen tunnettu ER- ja PR-tila uusimpien ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti
• Potilaat, joilla on HR-/HER2+- tai HR+/HER2+-rintasyöpä, voivat ilmoittautua
• HR+/HER2+-potilaiden tulee olla miehiä tai postmenopausaalisia naisia; Premenopausaaliset naiset, joilla on HR+/HER2+-rintasyöpä, ovat kelpoisia, jos heillä on munasarjojen suppressio tai jos he suostuvat pakolliseen munasarjojen supressioon
• HR+/HER2+-potilaiden tulee suostua samanaikaiseen fulvestranttihoitoon tutkimusprotokollan mukaan. Aiempi fulvestranttihoito on sallittu.
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään kaksi FDA:n hyväksymää HER2-kohdennettua ainetta sairautensa aikana
• Mitattavissa oleva ja/tai arvioitava sairaus RECIST 1.1 -kriteerien ja/tai RANO-BM-kriteerien mukaan (liite C). Vain luutauti on sallittu.
• Keskushermoston sisällyttämiskriteerit:

Varjoaineaivojen MRI:n perusteella potilailla on oltava jokin seuraavista:

1. Ei näyttöä aivometastaaseista 2. Hoitamattomat aivometastaasit, jotka eivät tarvitse välitöntä paikallista hoitoa. Potilailta, joilla on hoitamattomia keskushermostovaurioita > 2,0 cm seulonta-aivojen MRI-tutkimuksessa, keskustelu lääkärin kanssa ja lääkärin hyväksyntä vaaditaan ennen ilmoittautumista. 3. Aiemmin hoidetut aivoetäpesäkkeet a. Aiemmin paikallisella hoidolla hoidetut aivometastaasit voivat olla stabiileja hoidon jälkeen tai ne voivat olla edenneet aikaisemman paikallisen keskushermostohoidon jälkeen, edellyttäen, että tutkijan mielestä ei ole kliinistä aihetta välittömälle uudelleenhoidolle paikallisella hoidolla b. Potilaat, joita hoidetaan keskushermoston paikallisella hoidolla äskettäin tunnistettujen leesioiden vuoksi, jotka on löydetty tämän tutkimuksen seulonnan aikana tehdyssä varjoaivojen MRI-tutkimuksessa, voivat olla kelvollisia osallistumaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: i. Aika WBRT:stä on ≥ 21 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta, aika keskushermoston etäpesäkkeiden kirurgisesta resektiosta on ≥ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai aika siitä, kun SRS on ≥ 7 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta.

   ii. Muita RECIST 1.1:llä tai RANO-BM:llä arvioitavia tautikohtia esiintyy c. Asiaankuuluvat tiedot kaikista keskushermostohoidoista on oltava saatavilla, jotta kohde- ja ei-kohdevauriot voidaan luokitella. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3

   • Verihiutaleet ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobiini ≥ 9,0 mg/dl ilman punasolusiirtoa ≤ 7 päivää ennen sykliä 1 Ensimmäinen hoitopäivä

   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin yläraja (ULN) lukuun ottamatta koehenkilöitä, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja jotka voivat ilmoittautua, jos konjugoitu bilirubiini on ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Seerumin kreatiniini Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min Cockroft-Gault-kaavalla laskettuna; todellista ruumiinpainoa on käytettävä kreatiniinipuhdistumalaskelmissa, ellei BMI > 30 kg/m2, silloin on käytettävä laihaa painoa; ≤ 1,5 mg/dl

   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja aPTT:tä

   • Paastoverenglukoosi ≤140 mg/dl

   • HbA1C≤6,4 %

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % (ECHO:n tai MUGA:n arvioimana) dokumentoitu 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

   • Seerumin tai virtsan raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka määritellään premenopausaalisille naisille, jotka eivät ole pysyvästi steriilejä kohdunpoiston, molemminpuolisen munanjohdinpoiston, molemminpuolisen munanjohtimen ligaation tai molemminpuolisen munanjohtimen tukkeutumisen vuoksi) negatiivinen ≤ 7 päivää hoidon aloittamisesta 14. Potilaat, joilla on ruumis Massaindeksin > 25 tai FBG 110-140 mg/dl tai HbA1C 5,7 - 6,4 % pitäisi olla sopiva matalan glykeemisen ruokavalion ja elämäntapojen muutoksille, ja ravitsemusasiantuntijan on neuvoteltava siitä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.

   Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa opiskeluaikatauluja, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.

   Poissulkemiskriteerit:

   Tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja ja joilla on vasta-aiheita aivojen kontrasti-MRI-kuvaukseen.

   • Raskaus tai imetys

   • Mikä tahansa systeeminen syövän vastainen hoito (mukaan lukien hormonihoito tai tutkittavat aineet) tai leikkaus alle 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta WBRT alle 21 päivässä, SBRT keskushermoston sairauden vuoksi alle 7 päivässä tai palliatiivinen säteily kallon ulkopuolisiin kohtiin < 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta5.
   • Aivojen MRI-seulonnan perusteella potilailla ei saa olla mitään seuraavista:

   Kaikki käsittelemättömät aivovauriot, joiden koko on > 2,0 cm, ellei niistä ole keskusteltu lääkärin kanssa ja rekisteröintiä ei ole hyväksytty 2. Jatkuva systeemisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan deksametasonin (tai vastaavan) kokonaispäiväannoksella > 2 mg . Potilaat, jotka saavat kroonisen vakaan deksametasonin (tai vastaavan) kokonaisannoksen ≤ 2 mg päivässä, voivat kuitenkin olla oikeutettuja keskustelemaan ja hyväksymään lääkärin 3. Kaikki aivovauriot, joiden uskotaan vaativan välitöntä paikallista hoitoa, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) leesio anatomisessa paikassa, jossa koon kasvu tai mahdollinen hoitoon liittyvä turvotus voi aiheuttaa riskin potilaalle (esim. aivorungon vauriot). Potilaat, jotka saavat paikallista hoitoa tällaisiin seulonta-aivojen MRI-seulonnalla havaittuihin leesioihin, voivat silti olla kelvollisia tutkimukseen CNS-kriteerissä 3b kuvattujen kriteerien perusteella. 4. Tunnettu tai epäilty leptomeningeaalinen sairaus, kuten tutkija on dokumentoinut 5. Heillä on huono hallinta (> 1). /viikko) yleistyneet tai monimutkaiset osittaiset kohtaukset tai ilmeinen neurologinen eteneminen aivometastaaseista huolimatta keskushermostoon kohdistetusta hoidosta 5. Mikä tahansa aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvä toksisuus, joka ei ole parantunut ≤ asteeseen 1, lukuun ottamatta perifeeristä neuropatiaa, jonka on oltava ratkesi ≤ asteeseen 2 ja hiustenlähtöön 6. Aiempi yli 30 päivää kestänyt hoito tukatinibillä, lapatinibillä, neratinibillä, afatinibillä tai muulla EGFR-perheen reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittorilla tai HER2-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla. Edellä mainittujen lääkkeiden saamista alle 30 päivän ajan ei pidetä kliinisesti merkittävänä, eikä se saa olla syy potilaan poissulkemiseen.

   • Aiempi hoito alpelisibillä tai muilla PI3K-, mTOR- tai AKT-estäjillä yli 30 päivää. Edellä mainittujen lääkkeiden saamista alle 30 päivän ajan ei pidetä kliinisesti merkittävänä, eikä se saa olla syy potilaan poissulkemiseen.
   • Todettu diagnoosi tyypin I diabetes mellitus tai hallitsematon diabetes mellitus tyyppi II 9. Aiempi akuutti haimatulehdus vuoden sisällä seulonnasta tai aiempi sairaushistoria kroonista haimatulehdusta 10. Aiemmat vaikeat ihon yliherkkyysreaktiot (Steven Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi) 11. Aktiiviset bakteeri-, sieni- tai virusinfektiot, jotka edellyttävät IV-antibiootti-, IV-sieni- tai IV-viruslääkkeitä. Huomautus: esitestausta ei vaadita. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu ja parantunut HCV-infektio, voivat ilmoittautua, jos heillä on dokumentoitu havaitsematon viruskuorma.
   • Tunnettu HIV-infektio CD4+ T-soluilla (CD4+) on < 350 solua/μl. Huomautus: esitestausta ei vaadita. Potilaita, joiden tiedetään olevan HIV-infektio ja CD4+ T-solujen (CD4+) määrä ≥ 350 solua/μl, voivat ilmoittautua mukaan.
   • Kyvyttömyys niellä pillereitä tai mikä tahansa merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi lääkkeiden riittävän oraalisen imeytymisen 15. Liitteessä D lueteltujen kiellettyjen lääkkeiden käyttö (voimakkaat CYP3A4:n indusoijat tai estäjät ja vahvat CYP2C8:n indusoijat tai estäjät) kolmen eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoitojen aloittamista 16. Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimon angioplastia/stentointi (PTCA) tai sepelvaltimon ohitussiirre (CABG) 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 17. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten kammiorytmi hoitoa vaativa, hallitsematon verenpainetauti (määritelty jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi > 160 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mm Hg verenpainelääkkeillä) tai mikä tahansa aiempi oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) 18. Muut vakavat akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset sairaudet tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai tutkijan harkinnan mukaan tehdä tutkittavasta sopimattomana tutkimukseen.