Klinická studie Alpelisbu a Tucatinibu u pacientek s PIK3CA-Mutantním HER2+ metastatickým karcinomem prsu.

Kritéria:

Kritéria pro zařazení:

• Mohou se přihlásit ženy a muži ve věku ≥ 18 let

• Stav výkonu ECOG 0-1
• Očekávaná délka života více než 6 měsíců, podle názoru vyšetřovatele
• Histologicky potvrzená diagnóza HER2+ lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického karcinomu prsu. HER2 pozitivita je definována fluorescenční in situ hybridizací (FISH) a/nebo 3+ barvením pomocí IHC podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP.
• Zdokumentovaná přítomnost aktivační mutace v PIK3CA v nádoru na základě analýzy pevné nebo tekuté biopsie pomocí testu schváleného pro klinické rozhodování testem schváleným FDA (příklady zahrnují FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Známý stav ER a PR nádoru definovaný IHC podle nejnovějších směrnic ASCO/CAP
• Zapsat se mohou pacientky s rakovinou prsu HR-/HER2+ nebo HR+/HER2+
• Pacienti s HR+/HER2+ by měli být muži nebo ženy po menopauze; premenopauzální ženy s HR+/HER2+ karcinomem prsu jsou způsobilé, pokud mají ovariální supresi nebo souhlasí s povinnou ovariální supresí
• Pacienti s HR+/HER2+ by měli souhlasit se současnou léčbou fulvestrantem podle protokolu studie. Předchozí terapie fulvestrantem je povolena.
• Pacienti by měli v průběhu svého onemocnění dostávat alespoň dvě léčiva cílená na HER2 schválená FDA
• Měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 a/nebo kritérií RANO-BM (příloha C). Je povoleno pouze onemocnění kostí.
• Kritéria pro zařazení do CNS:

Na základě screeningu kontrastní MRI mozku musí mít pacienti jednu z následujících možností:

1. Žádné známky mozkových metastáz 2. Neléčené mozkové metastázy nevyžadující okamžitou lokální terapii. U pacientů s neléčenými lézemi CNS > 2,0 cm při screeningu kontrastní MRI mozku je před zařazením vyžadována konzultace a schválení lékařem. 3. Dříve léčené mozkové metastázy a. Mozkové metastázy dříve léčené lokální terapií mohou být po léčbě buď stabilní, nebo mohou od předchozí lokální terapie CNS progredovat za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího neexistuje žádná klinická indikace k okamžitému přeléčení lokální terapií. Pacienti léčení lokální terapií CNS pro nově identifikované léze nalezené na kontrastní MRI mozku provedené během screeningu pro tuto studii mohou být způsobilí k zařazení, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: i. Doba od WBRT je ≥ 21 dní před první dávkou léčby, doba od chirurgické resekce metastáz do CNS je ≥ 14 dní před první dávkou studijní léčby nebo doba od SRS je ≥ 7 dní před první dávkou léčby.

   ii. Jsou přítomna další místa onemocnění hodnotitelná pomocí RECIST 1.1 nebo RANO-BM. Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3

   • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dl bez transfuze červených krvinek ≤ 7 dní před cyklem 1 den 1 léčby

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známou Gilbertovou chorobou, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN;

   • Sérový kreatinin Odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min vypočtená podle Cockroft-Gaultova vzorce; pro výpočty clearance kreatininu musí být použita skutečná tělesná hmotnost, pokud BMI > 30 kg/m2, pak musí být použita libová tělesná hmotnost;≤ 1,5 mg/dl

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, s výjimkou léků, o kterých je známo, že mění INR a aPTT

   • Hladina glukózy v krvi nalačno ≤140 mg/dl

   • HbA1C≤6,4 %

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (podle ECHO nebo MUGA) dokumentovaná během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

   • Těhotenský test v séru nebo moči (u žen ve fertilním věku, definovaných jako premenopauzální ženy, které nejsou trvale sterilní v důsledku hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální tubární okluze) negativní ≤ 7 dnů od zahájení léčby 14. Pacientky s tělesným hmotnostní index > 25 nebo FBG 110-140 mg/dl nebo HbA1C 5,7 - 6,4 % by měly být přijatelné pro nízkoglykemickou dietu a úpravu životního stylu a konzultovat je s odborníkem na výživu před zahájením studie.

   Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

   Kritéria vyloučení:

   Ze studie jsou vyloučeni pacienti se známými mozkovými metastázami a kontraindikacemi pro kontrastní MRI zobrazení mozku

   • Těhotenství nebo kojení

   • Jakákoli systémová protinádorová léčba (včetně hormonální terapie nebo zkoumaných látek) nebo chirurgický zákrok během <14 dnů před první dávkou studijní léčby WBRT za <21 dnů, SBRT pro onemocnění CNS za <7 dnů nebo paliativní ozařování do extrakraniálních míst v <14 dní před první dávkou studijní léčby5.
   • Na základě screeningu MRI mozku pacienti nesmějí mít žádné z následujících:

   Jakékoli neléčené mozkové léze o velikosti > 2,0 cm, pokud nejsou projednány s lékařským monitorem a je udělen souhlas s registrací . Nicméně pacienti s chronickou stabilní dávkou ≤ 2 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) celkem denně denně mohou být způsobilí po projednání a schválení lékařským monitorem. léze v anatomickém místě, kde zvětšení velikosti nebo možný edém související s léčbou může představovat riziko pro pacienta (např. léze mozkového kmene). Pacienti, kteří podstoupí lokální léčbu takových lézí identifikovaných screeningem kontrastní MRI mozku, mohou být stále vhodní pro studii na základě kritérií popsaných pod kritérii pro zařazení do CNS 3b 4. Známé nebo suspektní leptomeningeální onemocnění zdokumentované zkoušejícím 5. Špatně kontrolované (> 1 /týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologická progrese v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS vyřešen na ≤ stupeň 2 a alopecie 6. Předchozí léčba tucatinibem, lapatinibem, neratinibem, afatinibem nebo jiným inhibitorem tyrozinkinázy receptoru rodiny EGFR nebo inhibitorem tyrozinkinázy HER2, která trvala déle než 30 dní. Užívání výše uvedených léků po dobu <30 dnů se nepovažuje za klinicky významné a nemělo by být důvodem k vyloučení pacienta.

   • Předchozí léčba alpelisibem nebo jiným inhibitorem PI3K, mTOR nebo AKT trvající déle než 30 dní. Užívání výše uvedených léků po dobu <30 dnů se nepovažuje za klinicky významné a nemělo by být důvodem k vyloučení pacienta.
   • Stanovená diagnóza diabetes mellitus I. typu nebo nekontrolovaný diabetes mellitus II. Závažné kožní reakce z přecitlivělosti v anamnéze (Steven Johnsonův syndrom, erythema multiforme nebo toxická epidermální nekrolýza) 11. Aktivní bakteriální, plísňové nebo virové infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky, IV antimykotiky nebo IV antivirotiky 12. Známá aktivní hepatitida B (HBV) nebo aktivní hepatitida C (HCV) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: předběžné testování není nutné. Pacienti s anamnézou léčené a vyléčené infekce HCV se mohou zapsat, pokud mají zdokumentovanou nedetekovatelnou virovou zátěž.
   • Známá infekce HIV s počtem CD4+ T-buněk (CD4+) < 350 buněk/μl. Poznámka: předběžné testování není nutné. Mohou se zapsat pacienti se známou infekcí HIV a počtem CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/μl.
   • Neschopnost spolknout pilulky nebo jakékoli závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léků 15. Užívání zakázaných léků uvedených v příloze D (silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 a silné induktory nebo inhibitory CYP2C8) během 3 poločasů eliminace před zahájením studijní léčby 16. Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, perkutánní transluminální koronární angioplastika/stenting (PTCA) nebo bypass koronární artérie (CABG) do 6 měsíců od první dávky studijní léčby 17. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg při léčbě antihypertenzivy) nebo jakákoliv anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) 18. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie, nebo podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do studia.