Sperimentazione clinica di Alpelisb e Tucatinib in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+ con mutazione PIK3CA.

Criteri:

Criterio di inclusione:

• Possono iscriversi donne e uomini di età ≥ 18 anni

• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi, secondo il parere dell'investigatore
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario HER2+ localmente avanzato non resecabile o metastatico. La positività HER2 è definita mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o colorazione 3+ mediante IHC secondo le ultime linee guida ASCO/CAP.
• Presenza documentata di mutazione attivante in PIK3CA nel tumore, sulla base dell'analisi di biopsia solida o liquida mediante un test approvato per il processo decisionale clinico da un test approvato dalla FDA (gli esempi includono FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Stato ER e PR noto del tumore definito da IHC secondo le ultime linee guida ASCO/CAP
• Possono iscriversi pazienti con carcinoma mammario HR-/HER2+ o HR+/HER2+
• I pazienti HR+/HER2+ devono essere uomini o donne in post-menopausa; le donne in premenopausa con carcinoma mammario HR+/HER2+ sono idonee se in soppressione ovarica o acconsententi a soppressione ovarica obbligatoria
• I pazienti HR+/HER2+ devono accettare il trattamento concomitante con fulvestrant secondo il protocollo dello studio. È consentita una precedente terapia con fulvestrant.
• I pazienti dovrebbero aver ricevuto almeno due agenti mirati a HER2 approvati dalla FDA nel corso della loro malattia
• Malattia misurabile e/o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 e/o i criteri RANO-BM (appendice C). È consentita solo la malattia ossea.
• Criteri di inclusione del SNC:

Sulla base della risonanza magnetica cerebrale con contrasto di screening, i pazienti devono avere uno dei seguenti:

1. Nessuna evidenza di metastasi cerebrali 2. Metastasi cerebrali non trattate che non necessitano di terapia locale immediata. Per i pazienti con lesioni del SNC non trattate > 2,0 cm alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto, è richiesta la discussione e l'approvazione del monitor medico prima dell'arruolamento 3. Metastasi cerebrali trattate in precedenza a. Le metastasi cerebrali precedentemente trattate con terapia locale possono essere stabili dopo il trattamento o possono essere progredite rispetto a una precedente terapia locale del SNC, a condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non vi siano indicazioni cliniche per un immediato ritrattamento con terapia locale. b. I pazienti trattati con terapia locale del SNC per lesioni recentemente identificate riscontrate alla risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto eseguita durante lo screening per questo studio possono essere idonei all'arruolamento se vengono soddisfatti tutti i seguenti criteri: i. Il tempo trascorso da WBRT è ≥ 21 giorni prima della prima dose di trattamento, il tempo trascorso da resezione chirurgica delle metastasi del SNC è ≥ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o il tempo trascorso da SRS è ≥ 7 giorni prima della prima dose di trattamento.

   ii. Sono presenti altri siti di malattia valutabili con RECIST 1.1 o RANO-BM c. Devono essere disponibili registrazioni pertinenti di qualsiasi trattamento del SNC per consentire la classificazione delle lesioni bersaglio e non bersaglio. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3

   • Piastrine ≥ 75.000/mm3

   • Emoglobina ≥ 9,0 mg/dL senza trasfusione di globuli rossi ≤ 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 di terapia

   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei soggetti con malattia di Gilbert nota, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata è ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Creatinina sierica Clearance stimata della creatinina ≥50 mL/min calcolata con la formula di Cockroft-Gault; il peso corporeo effettivo deve essere utilizzato per i calcoli della clearance della creatinina a meno che il BMI non sia > 30 kg/m2, allora deve essere utilizzato il peso corporeo magro; ≤ 1,5 mg/dL

   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e aPTT

   • Glicemia a digiuno ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4%

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (valutata da ECHO o MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

   • Test di gravidanza su siero o urina (per donne in età fertile, definite come donne in premenopausa che non sono permanentemente sterili a causa di isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale o occlusione delle tube bilaterale) negativo ≤ 7 giorni dall'inizio del trattamento 14. Pazienti con corpo indice di massa >25, o FBG 110-140mg/dL, o HbA1C 5,7 - 6,4% dovrebbe essere accettabile per la dieta a basso indice glicemico e le modifiche dello stile di vita e consultato dal nutrizionista prima dell'inizio dei farmaci in studio.

   Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure.

   Criteri di esclusione:

   I pazienti con metastasi cerebrali note e controindicazioni a sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto sono esclusi dallo studio

   • Gravidanza o allattamento

   • Qualsiasi terapia antitumorale sistemica (inclusa terapia ormonale o agenti sperimentali) o intervento chirurgico in <14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio WBRT in <21 giorni, SBRT per malattia del SNC in <7 giorni o radiazioni palliative in siti extracranici in <14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio5.
   • Sulla base dello screening della risonanza magnetica cerebrale, i pazienti non devono avere nessuno dei seguenti:

   Qualsiasi lesione cerebrale non trattata di dimensioni > 2,0 cm, a meno che non venga discussa con il monitor medico e venga data l'approvazione per l'arruolamento 2. Uso continuo di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi delle metastasi cerebrali a una dose giornaliera totale di > 2 mg di desametasone (o equivalente) . Tuttavia, i pazienti con una dose cronica stabile di ≤ 2 mg totali giornalieri di desametasone (o equivalente) possono essere idonei previa discussione e approvazione da parte del supervisore medico 3. Qualsiasi lesione cerebrale che si ritiene richieda una terapia locale immediata, inclusa (ma non limitata a) una lesione in una sede anatomica in cui l'aumento delle dimensioni o il possibile edema correlato al trattamento possono rappresentare un rischio per il paziente (ad es. lesioni del tronco encefalico). I pazienti sottoposti a trattamento locale per tali lesioni identificate mediante risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto di screening possono ancora essere ammissibili per lo studio sulla base dei criteri descritti nei criteri di inclusione del SNC 3b 4. Malattia leptomeningea nota o sospetta come documentato dallo sperimentatore 5. Avere scarsamente controllato (> 1 /settimana) crisi epilettiche parziali generalizzate o complesse, o progressione neurologica manifesta dovuta a metastasi cerebrali nonostante la terapia diretta al SNC risolto a ≤ Grado 2 e alopecia 6. Precedente trattamento con tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib o altri inibitori della tirosin-chinasi del recettore della famiglia EGFR o inibitore della tirosin-chinasi HER2 che è durato più di 30 giorni. La somministrazione dei suddetti farmaci per meno di 30 giorni non è considerata clinicamente significativa e non dovrebbe essere motivo di esclusione di un paziente.

   • Precedente trattamento con alpelisib o altro inibitore PI3K, mTOR o AKT di durata superiore a 30 giorni. La somministrazione dei suddetti farmaci per meno di 30 giorni non è considerata clinicamente significativa e non dovrebbe essere motivo di esclusione di un paziente.
   • Una diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o diabete mellito non controllato di tipo II 9. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o una storia medica pregressa di pancreatite cronica 10. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità cutanea (sindrome di Steven Johnson, eritema multiforme o necrolisi epidermica tossica) 11. Infezioni batteriche, fungine o virali attive che richiedono un trattamento con antibiotici EV, antimicotici EV o farmaci antivirali EV 12. Infezioni attive note da epatite B (HBV) o epatite C attiva (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: il pretest non è richiesto. I pazienti con anamnesi di infezione da HCV trattata e curata possono arruolarsi se hanno una carica virale non rilevabile documentata.
   • Infezione da HIV nota con conta delle cellule T CD4+ (CD4+) < 350 cellule/μL. Nota: il pretest non è richiesto. Possono arruolarsi pazienti con infezione da HIV nota e conta di linfociti T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL.
   • Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'adeguato assorbimento orale dei farmaci 15. Uso di farmaci proibiti elencati nell'Appendice D (forti induttori o inibitori del CYP3A4 e forti induttori o inibitori del CYP2C8) entro 3 emivite di eliminazione prima dell'inizio dei trattamenti in studio 16. Infarto del miocardio, angina grave/instabile, angioplastica/stenting coronarico transluminale percutaneo (PTCA) o bypass aorto-coronarico (CABG) entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio 17. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, come l'aritmia ventricolare che richiedono terapia, ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg con farmaci antipertensivi) o qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) 18. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo all'ingresso nello studio.