Клинические испытания алпелисба и тукатиниба у пациентов с метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA HER2+.

Критерии:

Критерии включения:

• Женщины и мужчины ≥ 18 лет имеют право зарегистрироваться

• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев, по мнению исследователя
• Гистологически подтвержденный диагноз местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака молочной железы HER2+. Положительность HER2 определяется флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) и/или окрашиванием 3+ с помощью IHC в соответствии с последними рекомендациями ASCO/CAP.
• Документально подтвержденное наличие активирующей мутации PIK3CA в опухоли, основанное на анализе твердой или жидкой биопсии с помощью анализа, одобренного для принятия клинических решений с помощью теста, одобренного FDA (примеры включают FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Известный статус ER и PR опухоли, определенный IHC в соответствии с последними рекомендациями ASCO/CAP
• Пациенты с раком молочной железы HR-/HER2+ или HR+/HER2+ могут зарегистрироваться
• Пациенты с HR+/HER2+ должны быть мужчинами или женщинами в постменопаузе; женщины в пременопаузе с раком молочной железы HR+/HER2+ имеют право на участие, если они находятся на подавлении яичников или согласны на обязательное подавление яичников
• Пациенты с HR+/HER2+ должны быть согласны на сопутствующее лечение фулвестрантом в соответствии с протоколом исследования. Допускается предварительная терапия фулвестрантом.
• Пациенты должны были получить по крайней мере два одобренных FDA таргетных препарата против HER2 в ходе заболевания.
• Заболевание, поддающееся измерению и/или оценке в соответствии с критериями RECIST 1.1 и/или критериями RANO-BM (приложение C). Допускается только заболевание костей.
• Критерии включения ЦНС:

На основании скрининга МРТ головного мозга с контрастом пациенты должны иметь одно из следующего:

1. Нет признаков метастазов в головной мозг. 2. Нелеченные метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии. Для пациентов с нелеченными поражениями ЦНС > 2,0 см при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом перед включением в исследование требуется обсуждение с медицинским наблюдателем и его одобрение 3. Ранее леченные метастазы в головной мозг a. Метастазы в головной мозг, ранее леченные местной терапией, могут быть либо стабильными после лечения, либо могут прогрессировать после предшествующей местной терапии ЦНС, при условии, что, по мнению исследователя, нет клинических показаний для немедленного повторного лечения местной терапией b. Пациенты, получающие локальную терапию ЦНС по поводу недавно выявленных поражений, обнаруженных на МРТ головного мозга с контрастом, выполненной во время скрининга для этого исследования, могут иметь право на участие, если выполняются все следующие критерии: i. Время после WBRT составляет ≥ 21 день до первой дозы лечения, время после хирургической резекции метастазов в ЦНС составляет ≥ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или время после SRS составляет ≥ 7 дней до первой дозы лечения.

   II. Присутствуют другие очаги заболевания, поддающиеся оценке с помощью RECIST 1.1 или RANO-BM c. Должны быть доступны соответствующие записи о любом лечении ЦНС, чтобы можно было классифицировать целевые и нецелевые поражения. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3

   • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3

   • Гемоглобин ≥ 9,0 мг/дл без переливания эритроцитарной массы ≤ 7 дней до цикла 1 День 1 терапии

   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с известной болезнью Жильбера, которые могут быть зачислены, если конъюгированный билирубин ≤ 1,5 ВГН.

   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Креатинин сыворотки Расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта; для расчета клиренса креатинина необходимо использовать фактическую массу тела, если только ИМТ > 30 кг/м2, следует использовать сухую массу тела; ≤ 1,5 мг/дл

   • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН, если только не принимается лекарство, известное как изменяющее МНО и аЧТВ.

   • Глюкоза крови натощак ≤140 мг/дл

   • HbA1C≤6,4%

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% (по оценке ЭХО или MUGA), зарегистрированная в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   • Тест на беременность сыворотки или мочи (для женщин детородного возраста, определяемых как женщины в пременопаузе, которые не бесплодны навсегда из-за гистерэктомии, двусторонней овариэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или двусторонней окклюзии маточных труб) отрицательный ≤ 7 дней от начала лечения 14. Пациенты с телом индекс массы >25, или FBG 110-140 мг/дл, или HbA1C 5,7-6,4% должны быть приемлемыми для низкогликемической диеты и модификации образа жизни, и перед началом приема исследуемых препаратов следует проконсультироваться с диетологом.

   Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

   Критерий исключения:

   Из исследования исключаются пациенты с известными метастазами в головной мозг и противопоказаниями к проведению контрастной МРТ головного мозга.

   • Беременность или кормление грудью

   • Любая системная противораковая терапия (включая гормональную терапию или исследуемые препараты) или хирургическое вмешательство менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. <14 дней до первой дозы исследуемого препарата5.
   • На основании скрининговой МРТ головного мозга у пациентов не должно быть ничего из следующего:

   Любые нелеченные поражения головного мозга размером > 2,0 см, если это не согласовано с медицинским наблюдателем и не дано разрешение на зачисление . Тем не менее, пациенты, постоянно получающие стабильную дозу дексаметазона ≤ 2 мг в день (или эквивалента), могут иметь право на участие после обсуждения и одобрения медицинским наблюдателем. 3. Любое поражение головного мозга, требующее немедленной местной терапии, включая (но не ограничиваясь) поражение в анатомическом участке, где увеличение размера или возможный отек, связанный с лечением, может представлять риск для пациента (например, поражения ствола головного мозга). Пациенты, подвергающиеся местному лечению по поводу таких поражений, выявленных при скрининговой МРТ головного мозга с контрастом, могут по-прежнему иметь право на участие в исследовании на основании критериев, описанных в критериях включения ЦНС 3b 4. Известное или предполагаемое лептоменингеальное заболевание, подтвержденное исследователем /нед) генерализованные или сложные парциальные припадки или манифестное неврологическое прогрессирование из-за метастазов в головной мозг, несмотря на терапию, направленную на ЦНС разрешилась до ≤ степени 2 и алопеция 6 степени. Предшествующее лечение тукатинибом, лапатинибом, нератинибом, афатинибом или другим ингибитором тирозинкиназы рецепторов семейства EGFR или ингибитором тирозинкиназы HER2, которое продолжалось более 30 дней. Прием вышеуказанных препаратов в течение <30 дней не считается клинически значимым и не должен служить причиной для исключения пациента из исследования.

   • Предшествующее лечение алпелисибом или другим ингибитором PI3K, mTOR или AKT продолжительностью более 30 дней. Прием вышеуказанных препаратов в течение <30 дней не считается клинически значимым и не должен служить причиной для исключения пациента из исследования.
   • Установленный диагноз сахарного диабета типа I или неконтролируемого сахарного диабета типа II 9. История острого панкреатита в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе 10. Тяжелые кожные реакции гиперчувствительности в анамнезе (синдром Стивена-Джонсона, мультиформная эритема или токсический эпидермальный некролиз) 11. Активные бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, требующие внутривенного лечения антибиотиками, внутривенными противогрибковыми или внутривенными противовирусными препаратами. 12. Известный активный гепатит B (HBV) или активный гепатит C (HCV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: предварительное тестирование не требуется. Пациенты с историей леченной и вылеченной инфекции ВГС могут быть включены в исследование, если у них документально подтверждена неопределяемая вирусная нагрузка.
   • Известная ВИЧ-инфекция с числом CD4+ Т-клеток (CD4+) < 350 клеток/мкл. Примечание: предварительное тестирование не требуется. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией и числом CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл могут быть зачислены.
   • Неспособность глотать таблетки или любое серьезное желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватному пероральному всасыванию лекарств 15. Использование запрещенных препаратов, перечисленных в Приложении D (сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 и сильные индукторы или ингибиторы CYP2C8) в течение 3 периодов полувыведения до начала исследуемого лечения 16. Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика/стентирование (ЧТКА) или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата 17. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как желудочковая аритмия требующая лечения, неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. на антигипертензивных препаратах) или любая история симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) 18. Другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования, или, по мнению исследователя, сделают субъекта неприемлемым для включения в исследование.