Klinisk prövning av Alpelisb och Tucatinib hos patienter med PIK3CA-mutant HER2+ metastaserad bröstcancer.

Kriterier:

Inklusionskriterier:

• Kvinnor och män ≥ 18 år är berättigade att anmäla sig

• ECOG prestandastatus 0-1
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader, enligt utredarens uppfattning
• Histologiskt bekräftad diagnos av HER2+ lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer. HER2-positivitet definieras av fluorescens in situ-hybridisering (FISH) och/eller 3+-färgning av IHC enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna.
• Dokumenterad närvaro av aktiverande mutation i PIK3CA i tumören, baserat på analys av fast eller flytande biopsi genom en analys som godkänts för kliniskt beslutsfattande av ett FDA-godkänt test (exempel inkluderar FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Känd ER- och PR-status för tumören definierad av IHC enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna
• Patienter med HR-/HER2+ eller HR+/HER2+ bröstcancer kan registreras
• HR+/HER2+-patienter bör vara män eller postmenopausala kvinnor; premenopausala kvinnor med HR+/HER2+ bröstcancer är berättigade om de har äggstockssuppression eller accepterar obligatorisk ovarial suppression
• HR+/HER2+-patienter bör acceptera samtidig behandling med fulvestrant enligt studieprotokoll. Tidigare behandling med fulvestrant är tillåten.
• Patienter bör ha fått minst två FDA-godkända HER2-inriktade medel under sjukdomsförloppet
• Mätbar och/eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier och/eller RANO-BM-kriterier (bilaga C). Enbart bensjukdom är tillåten.
• CNS-inklusionskriterier:

Baserat på screening av kontrast hjärn-MRT måste patienter ha något av följande:

1. Inga tecken på hjärnmetastaser 2. Obehandlade hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi. För patienter med obehandlade CNS-lesioner > 2,0 cm på screening-kontrast-MRT krävs diskussion med och godkännande från medicinsk monitor före inskrivning 3. Tidigare behandlade hjärnmetastaser a. Hjärnmetastaser som tidigare behandlats med lokal terapi kan antingen vara stabila sedan behandlingen eller kan ha utvecklats sedan tidigare lokal CNS-behandling, förutsatt att det inte finns någon klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi enligt utredarens uppfattning. Patienter som behandlats med lokal CNS-terapi för nyligen identifierade lesioner som hittats på kontrasthjärn-MR utförd under screening för denna studie kan vara berättigade att registreras om alla följande kriterier är uppfyllda: i. Tiden sedan WBRT är ≥ 21 dagar före första behandlingsdos, tiden sedan kirurgisk resektion av CNS-metastaser är ≥ 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, eller tiden sedan SRS är ≥ 7 dagar före första behandlingsdos.

   ii. Andra sjukdomsställen som kan utvärderas av RECIST 1.1 eller RANO-BM är närvarande c. Relevanta register över eventuell CNS-behandling måste finnas tillgänglig för att möjliggöra klassificering av mål- och icke-målskador. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3

   • Trombocyter ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dL utan transfusion av röda blodkroppar ≤ 7 dagar före behandlingscykel 1 Dag 1 av behandlingen

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X övre normalgränsen (ULN) förutom för patienter med känd Gilberts sjukdom, som kan registreras om det konjugerade bilirubinet är ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Serumkreatinin Beräknad kreatininclearance ≥50 ml/min beräknat med Cockroft-Gaults formel; faktisk kroppsvikt måste användas för kreatininclearance-beräkningar om inte BMI > 30 kg/m2, då måste mager kroppsvikt användas; ≤ 1,5 mg/dL

   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och aPTT

   • Fastande blodsocker ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4 %

   • Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (enligt bedömning av ECHO eller MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före första dos av studiebehandling

   • Serum- eller uringraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder, definierat som premenopausala kvinnor som inte är permanent sterila på grund av hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral äggledarocklusion) negativt ≤ 7 dagar efter behandlingsstart 14. Patienter med kropp massindex >25, eller FBG 110-140mg/dL, eller HbA1C 5,7 - 6,4% bör vara acceptabelt för lågglykemiska kost- och livsstilsförändringar, och rådfrågas av nutritionist innan studieläkemedlen påbörjas.

   Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och följa studiens schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.

   Exklusions kriterier:

   Patienter med kända hjärnmetastaser och kontraindikationer för att genomgå kontrast-MR-avbildning av hjärnan exkluderas från studien

   • Graviditet eller amning

   • All systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling eller prövningsmedel) eller kirurgi inom <14 dagar före den första dosen av studiebehandling WBRT på <21 dagar, SBRT för CNS-sjukdom på <7 dagar, eller palliativ strålning till extrakraniella platser i <14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen5.
   • Baserat på screening av hjärn-MR, får patienter inte ha något av följande:

   Eventuella obehandlade hjärnskador > 2,0 cm i storlek, såvida de inte diskuteras med medicinsk monitor och godkännande för inskrivning ges 2. Pågående användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av symtom på hjärnmetastaser vid en total daglig dos på > 2 mg dexametason (eller motsvarande) . Patienter som får en kronisk stabil dos på ≤ 2 mg totalt dagligen av dexametason (eller motsvarande) kan dock vara berättigade med diskussion och godkännande av den medicinska monitorn 3. Alla hjärnskador som anses kräva omedelbar lokal terapi, inklusive (men inte begränsat till) en lesion på ett anatomiskt ställe där ökning i storlek eller eventuellt behandlingsrelaterat ödem kan utgöra en risk för patienten (t. skador på hjärnstammen). Patienter som genomgår lokal behandling för sådana lesioner som identifierats genom screening av kontrasthjärn-MR kan fortfarande vara berättigade till studien baserat på kriterier som beskrivs under CNS-inklusionskriterier 3b 4. Känd eller misstänkt leptomeningeal sjukdom som dokumenterats av utredaren 5. Har dålig kontroll (> 1) /vecka) generaliserade eller komplexa partiella anfall, eller manifest neurologisk progression på grund av hjärnmetastaser trots CNS-riktad terapi 5. All toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier som inte har försvunnit till ≤ grad 1, med undantag för perifer neuropati, som måste ha löst till ≤ grad 2 och alopeci 6. Tidigare behandling med tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib eller annan EGFR-familjreceptortyrosinkinashämmare eller HER2-tyrosinkinashämmare som varade i mer än 30 dagar. Att få ovanstående mediciner under <30 dagar anses inte vara kliniskt signifikant och bör inte vara ett skäl för att utesluta en patient.

   • Tidigare behandling med alpelisib eller annan PI3K-, mTOR- eller AKT-hämmare av mer än 30 dagars varaktighet. Att få ovanstående mediciner under <30 dagar anses inte vara kliniskt signifikant och bör inte vara ett skäl för att utesluta en patient.
   • En fastställd diagnos av diabetes mellitus typ I, eller okontrollerad diabetes mellitus typ II 9. Historik av akut pankreatit inom 1 år efter screening, eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit 10. Anamnes med allvarliga kutana överkänslighetsreaktioner (Steven Johnsons syndrom, erythema multiforme eller toxisk epidermal nekrolys) 11. Aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner som kräver behandling med IV-antibiotika, IV antisvamp- eller IV-antivirala läkemedel 12. Kända aktiva hepatit B (HBV) eller aktiva hepatit C (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV) infektioner. Obs: förtestning krävs inte. Patienter med en historia av behandlad och botad HCV-infektion kan registreras om de har dokumenterat odetekterbar virusmängd.
   • Känd HIV-infektion med CD4+ T-cell (CD4+) antal < 350 celler/μL. Obs: förtestning krävs inte. Patienter med känd HIV-infektion och CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥ 350 celler/μL kan registreras.
   • Oförmåga att svälja piller eller någon betydande gastrointestinal sjukdom som skulle förhindra adekvat oral absorption av mediciner 15. Användning av förbjudna läkemedel som anges i bilaga D (starka CYP3A4-inducerare eller -hämmare och starka CYP2C8-inducerare eller -hämmare) inom 3 eliminationshalveringstider innan studiebehandlingar påbörjas 16. Myokardinfarkt, svår/instabil angina, perkutan transluminal koronar angioplastik/stenting (PTCA) eller kransartär bypasstransplantat (CABG) inom 6 månader efter den första dosen av studiebehandlingen 17. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom ventrikulär arytmi som kräver terapi, okontrollerad hypertoni (definierat som ihållande systoliskt blodtryck > 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg på antihypertensiva läkemedel), eller någon historia av symtomatisk hjärtsvikt (CHF) 18. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, eller kan störa tolkningen av studieresultat, eller enligt utredarens bedömning skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i studien.