Ensayo clínico de alpelisb y tucatinib en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ mutante en PIK3CA.

Criterios:

Criterios de inclusión:

• Mujeres y hombres ≥ 18 años son elegibles para inscribirse

• Estado funcional ECOG 0-1
• Esperanza de vida de más de 6 meses, en opinión del investigador
• Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama metastásico o no resecable localmente avanzado HER2+. La positividad de HER2 se define por hibridación fluorescente in situ (FISH) y/o tinción 3+ por IHC de acuerdo con las últimas pautas de ASCO/CAP.
• Presencia documentada de mutación activadora en PIK3CA en el tumor, basada en el análisis de biopsia sólida o líquida mediante un ensayo aprobado para la toma de decisiones clínicas por una prueba aprobada por la FDA (los ejemplos incluyen FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Estado conocido de ER y PR del tumor definido por IHC de acuerdo con las últimas guías ASCO/CAP
• Los pacientes con cáncer de mama HR-/HER2+ o HR+/HER2+ pueden inscribirse
• Los pacientes HR+/HER2+ deben ser hombres o mujeres posmenopáusicas; Las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama HR+/HER2+ son elegibles si reciben supresión ovárica o están de acuerdo con la supresión ovárica obligatoria.
• Las pacientes HR+/HER2+ deben aceptar el tratamiento concomitante con fulvestrant según el protocolo del estudio. Se permite la terapia previa con fulvestrant.
• Los pacientes deberían haber recibido al menos dos agentes dirigidos contra HER2 aprobados por la FDA en el curso de su enfermedad
• Enfermedad medible y/o evaluable según criterios RECIST 1.1 y/o criterios RANO-BM (anexo C). Solo se permite la enfermedad ósea.
• Criterios de inclusión del SNC:

Según la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, los pacientes deben tener uno de los siguientes:

1. Sin evidencia de metástasis cerebrales 2. Metástasis cerebrales no tratadas que no necesitan terapia local inmediata. Para los pacientes con lesiones del SNC no tratadas > 2,0 cm en la resonancia magnética cerebral con contraste de detección, se requiere la discusión y la aprobación del monitor médico antes de la inscripción 3. Metástasis cerebrales tratadas previamente a. Las metástasis cerebrales tratadas previamente con terapia local pueden permanecer estables desde el tratamiento o pueden haber progresado desde la terapia local previa del SNC, siempre que no haya una indicación clínica para el retratamiento inmediato con terapia local en opinión del investigador. b. Los pacientes tratados con terapia local del SNC para lesiones recientemente identificadas encontradas en una resonancia magnética cerebral con contraste realizada durante la selección para este estudio pueden ser elegibles para inscribirse si se cumplen todos los siguientes criterios: i. El tiempo desde que la WBRT es ≥ 21 días antes de la primera dosis de tratamiento, el tiempo desde que la resección quirúrgica de metástasis del SNC es ≥ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o el tiempo desde que la SRS es ≥ 7 días antes de la primera dosis de tratamiento.

   ii. Están presentes otros sitios de enfermedad evaluables por RECIST 1.1 o RANO-BM c. Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3

   • Plaquetas ≥ 75.000/mm3

   • Hemoglobina ≥ 9,0 mg/dL sin transfusión de glóbulos rojos ≤ 7 días antes del Ciclo 1 Día 1 de terapia

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN), excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, que pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada es ≤ 1,5 LSN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Creatinina sérica Aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault; se debe usar el peso corporal real para los cálculos del aclaramiento de creatinina a menos que el IMC sea > 30 kg/m2, entonces se debe usar el peso corporal magro; ≤ 1,5 mg/dL

   • Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que se tome un medicamento que altere el INR y el aPTT

   • Glucosa en sangre en ayunas ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4 %

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % (según la evaluación de ECHO o MUGA) documentada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

   • Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil, definidas como mujeres premenopáusicas que no son permanentemente estériles debido a histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral u oclusión de trompas bilateral) negativa ≤ 7 días de iniciado el tratamiento 14. Pacientes con cuerpo índice de masa >25, o FBG 110-140mg/dL, o HbA1C 5.7 - 6.4% debe ser aceptable para dietas de bajo índice glucémico y modificaciones en el estilo de vida, y debe consultarse con un nutricionista antes de iniciar los medicamentos del estudio.

   Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

   Criterio de exclusión:

   Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas y contraindicaciones para someterse a imágenes de resonancia magnética del cerebro con contraste están excluidos del estudio.

   • Embarazo o lactancia

   • Cualquier terapia anticancerosa sistémica (incluida la terapia hormonal o agentes en investigación) o cirugía en <14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio WBRT en <21 días, SBRT para enfermedad del SNC en <7 días o radiación paliativa a sitios extracraneales en <14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio5.
   • Según la resonancia magnética cerebral de detección, los pacientes no deben tener ninguno de los siguientes:

   Cualquier lesión cerebral no tratada > 2,0 cm de tamaño, a menos que se discuta con el monitor médico y se dé la aprobación para la inscripción 2. Uso continuo de corticosteroides sistémicos para el control de los síntomas de metástasis cerebrales en una dosis diaria total de > 2 mg de dexametasona (o equivalente) . Sin embargo, los pacientes que reciben una dosis crónica estable de ≤ 2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles con la discusión y aprobación del monitor médico 3. Cualquier lesión cerebral que se considere que requiere terapia local inmediata, que incluye (pero no se limita a) una lesión en un sitio anatómico donde el aumento de tamaño o el posible edema relacionado con el tratamiento pueden suponer un riesgo para el paciente (p. lesiones del tronco cerebral). Los pacientes que se someten a un tratamiento local para tales lesiones identificadas mediante resonancia magnética cerebral con contraste de detección aún pueden ser elegibles para el estudio según los criterios descritos en los criterios de inclusión del SNC 3b 4. Enfermedad leptomeníngea conocida o sospechada según lo documentado por el investigador 5. Tener mal control (> 1 /semana) convulsiones generalizadas o parciales complejas, o progresión neurológica manifiesta debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC 5. Cualquier toxicidad relacionada con terapias previas contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con la excepción de la neuropatía periférica, que debe tener resuelto a ≤ Grado 2, y alopecia 6. Tratamiento previo con tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de la familia EGFR o inhibidor de la tirosina quinasa HER2 que duró más de 30 días. Recibir los medicamentos anteriores durante <30 días no se considera clínicamente significativo y no debe ser motivo para excluir a un paciente.

   • Tratamiento previo con alpelisib u otro inhibidor de PI3K, mTOR o AKT de más de 30 días de duración. Recibir los medicamentos anteriores durante <30 días no se considera clínicamente significativo y no debe ser motivo para excluir a un paciente.
   • Un diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus no controlada tipo II 9. Historial de pancreatitis aguda dentro del año anterior a la detección, o antecedentes médicos de pancreatitis crónica 10. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad cutánea grave (síndrome de Steven Johnson, eritema multiforme o necrólisis epidérmica tóxica) 11. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas que requieren tratamiento con antibióticos intravenosos, antifúngicos intravenosos o medicamentos antivirales intravenosos. Nota: no se requieren pruebas previas. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC tratada y curada pueden inscribirse si tienen una carga viral indetectable documentada.
   • Infección por VIH conocida con recuentos de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/μL. Nota: no se requieren pruebas previas. Los pacientes con infección por VIH conocida y recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μL pueden inscribirse.
   • Incapacidad para tragar pastillas o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa que impida la absorción oral adecuada de medicamentos 15. Uso de medicamentos prohibidos enumerados en el Apéndice D (inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 e inductores o inhibidores potentes de CYP2C8) dentro de las 3 vidas medias de eliminación antes del inicio de los tratamientos del estudio 16. Infarto de miocardio, angina grave/inestable, angioplastia coronaria transluminal percutánea/colocación de stent (PTCA) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 17. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requieren terapia, hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos) o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática 18. Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o que, a juicio del investigador, harían que el sujeto no fuera apto para participar en el estudio.