Ensaio Clínico de Alpelisbe e Tucatinibe em Pacientes com Câncer de Mama Metastático PIK3CA-Mutant HER2+.

Critério:

Critério de inclusão:

• Mulheres e homens ≥ 18 anos podem se inscrever

• Status de desempenho ECOG 0-1
• Esperança de vida superior a 6 meses, na opinião do investigador
• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado HER2+. A positividade HER2 é definida por hibridização in situ fluorescente (FISH) e/ou coloração 3+ por IHC de acordo com as diretrizes ASCO/CAP mais recentes.
• Presença documentada de mutação ativadora em PIK3CA no tumor, com base na análise de biópsia sólida ou líquida por um ensaio aprovado para tomada de decisão clínica por um teste aprovado pela FDA (exemplos incluem FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Status conhecido de ER e PR do tumor definido por IHC de acordo com as últimas diretrizes ASCO/CAP
• Pacientes com câncer de mama HR-/HER2+ ou HR+/HER2+ podem se inscrever
• Os pacientes HR+/HER2+ devem ser homens ou mulheres na pós-menopausa; mulheres na pré-menopausa com câncer de mama HR+/HER2+ são elegíveis se estiverem em supressão ovariana ou concordarem com supressão ovariana obrigatória
• Os pacientes HR+/HER2+ devem concordar com o tratamento concomitante com fulvestranto de acordo com o protocolo do estudo. A terapia prévia com fulvestrant é permitida.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos dois agentes direcionados ao HER2 aprovados pela FDA no curso de sua doença
• Doença mensurável e/ou avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1 e/ou RANO-BM (apêndice C). A doença apenas óssea é permitida.
• Critérios de inclusão do SNC:

Com base na ressonância magnética cerebral com contraste de triagem, os pacientes devem ter um dos seguintes:

1. Nenhuma evidência de metástases cerebrais 2. Metástases cerebrais não tratadas que não necessitam de terapia local imediata. Para pacientes com lesões não tratadas do SNC > 2,0 cm na triagem de RM cerebral com contraste, é necessária discussão e aprovação do monitor médico antes da inscrição 3. Metástases cerebrais previamente tratadas a. As metástases cerebrais previamente tratadas com terapia local podem estar estáveis ​​desde o tratamento ou podem ter progredido desde a terapia local SNC anterior, desde que não haja indicação clínica para retratamento imediato com terapia local na opinião do investigador b. Os pacientes tratados com terapia local do SNC para lesões recém-identificadas encontradas na ressonância magnética cerebral com contraste realizada durante a triagem para este estudo podem ser elegíveis para inscrição se todos os seguintes critérios forem atendidos: i. Tempo desde WBRT é ≥ 21 dias antes da primeira dose de tratamento, tempo desde a ressecção cirúrgica de metástases do SNC é ≥ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tempo desde SRS é ≥ 7 dias antes da primeira dose de tratamento.

   ii. Outros locais de doença avaliáveis ​​por RECIST 1.1 ou RANO-BM estão presentes c. Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3

   • Plaquetas ≥ 75.000/mm3

   • Hemoglobina ≥ 9,0 mg/dL sem transfusão de glóbulos vermelhos ≤ 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 da terapia

   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, que podem se inscrever se a bilirrubina conjugada for ≤ 1,5 LSN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X LSN;

   • Creatinina sérica Depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min calculada pela fórmula de Cockroft-Gault; o peso corporal real deve ser usado para cálculos de depuração de creatinina, a menos que IMC > 30 kg/m2, então o peso corporal magro deve ser usado; ≤ 1,5 mg/dL

   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT

   • Glicemia em jejum ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4%

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% (conforme avaliado por ECO ou MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

   • Teste de gravidez sérico ou urinário (para mulheres em idade fértil, definidas como mulheres na pré-menopausa que não são permanentemente estéreis devido a histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura bilateral ou oclusão tubária bilateral) negativo ≤ 7 dias após o início do tratamento 14. Pacientes com corpo índice de massa >25, ou FBG 110-140mg/dL, ou HbA1C 5,7 - 6,4% deve ser aceitável para dieta de baixo índice glicêmico e modificações no estilo de vida, e consultado por nutricionista antes do início dos medicamentos do estudo.

   Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito e cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

   Critério de exclusão:

   Pacientes com metástases cerebrais conhecidas e contra-indicações para se submeter a imagens de ressonância magnética do cérebro com contraste são excluídos do estudo

   • Gravidez ou amamentação

   • Qualquer terapia anticancerígena sistêmica (incluindo terapia hormonal ou agentes em investigação) ou cirurgia em <14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo WBRT em <21 dias, SBRT para doença do SNC em <7 dias ou radiação paliativa para locais extracranianos em <14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo5.
   • Com base na ressonância magnética cerebral de triagem, os pacientes não devem ter nenhum dos seguintes:

   Quaisquer lesões cerebrais não tratadas > 2,0 cm de tamanho, a menos que sejam discutidas com o monitor médico e a aprovação para inscrição seja dada 2. Uso contínuo de corticosteroides sistêmicos para controle dos sintomas de metástases cerebrais em uma dose diária total de > 2 mg de dexametasona (ou equivalente) . No entanto, pacientes em uma dose crônica estável de ≤ 2 mg diários totais de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis com discussão e aprovação do monitor médico 3. Qualquer lesão cerebral que requeira terapia local imediata, incluindo (mas não limitado a) uma lesão em um local anatômico onde o aumento de tamanho ou possível edema relacionado ao tratamento pode representar risco para o paciente (por exemplo, lesões do tronco cerebral). Os pacientes que se submetem a tratamento local para tais lesões identificadas por ressonância magnética cerebral de contraste ainda podem ser elegíveis para o estudo com base nos critérios descritos nos critérios de inclusão do SNC 3b 4. Doença leptomeníngea conhecida ou suspeita, conforme documentado pelo investigador 5. Têm controle insuficiente (> 1 /semana) convulsões parciais generalizadas ou complexas ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais apesar da terapia dirigida ao SNC resolvido para ≤ Grau 2 e alopecia 6. Tratamento anterior com tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib ou outro inibidor da tirosina quinase do receptor da família EGFR ou inibidor da tirosina quinase HER2 que durou mais de 30 dias. Receber os medicamentos acima por <30 dias não é considerado clinicamente significativo e não deve ser motivo para excluir um paciente.

   • Tratamento prévio com alpelisibe ou outro inibidor de PI3K, mTOR ou AKT por mais de 30 dias. Receber os medicamentos acima por <30 dias não é considerado clinicamente significativo e não deve ser motivo para excluir um paciente.
   • Um diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou diabetes mellitus não controlado tipo II 9. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica 10. História de reações de hipersensibilidade cutânea grave (síndrome de Steven Johnson, eritema multiforme ou necrólise epidérmica tóxica) 11. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais ativas que requerem tratamento com antibióticos IV, antifúngicos IV ou antivirais IV 12. Infecções ativas conhecidas por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: o pré-teste não é necessário. Pacientes com histórico de infecção por VHC tratada e curada podem se inscrever se tiverem carga viral indetectável documentada.
   • Infecção por HIV conhecida com contagens de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/μL. Nota: o pré-teste não é necessário. Pacientes com infecção por HIV conhecida e contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μL podem se inscrever.
   • Incapacidade de engolir comprimidos ou qualquer doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada de medicamentos 15. Uso de medicamentos proibidos listados no Apêndice D (indutores ou inibidores fortes de CYP3A4 e indutores ou inibidores fortes de CYP2C8) dentro de 3 meias-vidas de eliminação antes do início dos tratamentos do estudo 16. Infarto do miocárdio, angina grave/instável, angioplastia/stent coronário percutâneo transluminal (PTCA) ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo 17. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmia ventricular requer terapia, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg com medicamentos anti-hipertensivos) ou qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) 18. Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo ou, no julgamento do investigador, tornariam o sujeito inadequado para entrada no estudo.